1、穩(wěn)定性試驗(yàn)
穩(wěn)定性試驗(yàn)是貫穿于整個(gè)藥品研發(fā)、臨床、上市及上市后質(zhì)量研究的重要內(nèi)容，穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品有效期制定的依據(jù)，為藥品的生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料、貯存、運(yùn)輸條件等方面提供依據(jù)，同時(shí)也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)。
2、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱
被制藥界人士稱為“環(huán)境模擬專家”，通過模擬一個(gè)穩(wěn)定的溫度、濕度和光照等綜合性環(huán)境，用來對藥品失效評測所需長時(shí)間穩(wěn)定的溫度、濕度環(huán)境和光照環(huán)境進(jìn)行測量的儀器，用于醫(yī)藥企業(yè)對原輔料（含原料藥/原液）、藥品等加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)和強(qiáng)光照射試驗(yàn)用儀器。
二、 國內(nèi)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)和指南要求
1、《中國藥典》四部 2020年版9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》
穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA）。其他如創(chuàng)新藥的臨床申請（IND）、上市后變更申請等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進(jìn)行。
2、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）重點(diǎn)對持續(xù)穩(wěn)定性考察過程的要求，相關(guān)要求是為已上市產(chǎn)品設(shè)定。如第231條明確：持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時(shí)，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時(shí)間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。
3、《中國藥典》三部/四部9402《生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》
本指導(dǎo)原則前身來自國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告２０１５年第１０號文《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，適用于生物制品穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)和結(jié)果分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細(xì)胞治療類產(chǎn)品等，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)開展相應(yīng)的研究；本指導(dǎo)原則的目的是規(guī)范生物制品穩(wěn)定性試驗(yàn)研究與評價(jià)，以便更加全面、科學(xué)、有效地開展相應(yīng)工作，該指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容分為七個(gè)部分：方案制訂、試驗(yàn)類別、試驗(yàn)樣品、試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)條件、試驗(yàn)時(shí)間和結(jié)果分析。
4、《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》2015年2月5日。
本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（Variation Application）等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進(jìn)行。
5、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則20050318
本文為一般性原則，具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評價(jià)應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。
6、《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》20061230
本指導(dǎo)原則所涉及的僅為中藥、天然藥物注冊進(jìn)行穩(wěn)定性研究的一般性原則，具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評價(jià)應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。
7、ICH藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則
|
編號 |
階段 |
內(nèi)容 |
|
Q1A(R2) |
Step 5 |
Stability Testing of New Drug Substances and Products |
|
新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn) |
|
Q1B |
Step 5 |
Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products |
|
穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn) |
|
Q1C |
Step 5 |
Stability Testing for New Dosage Forms |
|
穩(wěn)定性試驗(yàn)：新劑型的要求 |
|
Q1D |
Step 5 |
Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products |
|
新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號法和矩陣法設(shè)計(jì) |
|
Q1E |
Step 5 |
Evaluation of Stability Data |
|
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià) |
|
Q1F |
廢止 |
Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV |
|
氣候帶III和IV注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包 |
三、 如何選擇藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱？
藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱在醫(yī)藥研發(fā)中起到非常重要的作用，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱可以通過藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)來明確藥品可能的降解途徑、初步確定藥品的包裝、貯藏條件和加速試驗(yàn)的條件，同時(shí)驗(yàn)證處方的合理性和分析方法的可行性。筆者梳理了如何按照最新2020年版現(xiàn)行版《中國藥典》要求，進(jìn)行藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的選型：
1、確定適用的藥品種類
根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》（2019年12月1日起施行）藥品的定義是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，藥品在目前包括三大類，分別是中藥、化學(xué)藥和生物制品等，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱選型時(shí)需要考慮是哪類藥品，不同種類藥品的貯存條件差別較大，《中華人民共和國藥典》收載的藥品貯藏溫度包括冷處(2℃～10℃) 、陰涼處(不高于20℃ ) 和常溫(10℃～30℃ )，如生物制品一般是冷藏保存較多，有些原液是需要冷凍保存。
2、確定用途
考慮是否需要對藥品穩(wěn)定性研究條件考察溫度、濕度、可見光、紫外光，可分為以下4類藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱。
3、確定試驗(yàn)需要控制的三大參數(shù)（溫度范圍+濕度范圍+光照功能）要求
藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)涉及一系列非常廣泛而又復(fù)雜的問題，穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，故藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)需要控制的三大參數(shù)（溫度范圍+濕度范圍+光照功能）是選擇藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱主要考慮因素，常見原料藥（原液）和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)條件如下表所示：
原料藥（原液）穩(wěn)定性試驗(yàn)條件
|
試驗(yàn)條件 |
2020版中國藥典 |
|
影響因素試驗(yàn) |
高溫試驗(yàn) |
1) 供試品開口置適宜的恒溫設(shè)備中，設(shè)置溫度一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上 |
|
2) 考察時(shí)間點(diǎn)設(shè)定為0 天、5 天、10 天、30 天等取樣。 |
|
3) 若供試品質(zhì)量有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗(yàn)。 |
|
高濕試驗(yàn) |
供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器，如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。 |
|
強(qiáng)光照射試驗(yàn) |
光源種類 |
可選擇輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。 |
|
照度 |
1) 在照度為4500lx±500lx的條件下， 且光源總照度應(yīng)不低于1.2×106lux•hr、近紫外燈能量不低于200W•hr/m²。 |
|
2) 關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。 |
|
加速試驗(yàn) |
加速試驗(yàn) |
供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。 |
|
中間試驗(yàn)條件 |
如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，檢測至少包括初始和末次等的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。 |
|
溫度敏感 |
預(yù)計(jì)只能在冰箱中（5℃±3℃）保存，加速試驗(yàn)條件25℃±2℃、相對濕度60%±5%。 |
|
冷凍貯藏 |
應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)。 |
|
長期試驗(yàn) |
試驗(yàn)條件 |
供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置。 |
|
溫度敏感 |
可在溫度5℃±3℃的條件下放置。 |
|
冷凍貯藏 |
可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12 個(gè)月進(jìn)行考察。 |
藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)條件
|
試驗(yàn)條件 |
2020版中國藥典 |
|
影響因素 |
高溫試驗(yàn) |
供試品開口置適宜的恒溫設(shè)備中，設(shè)置溫度一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上 |
|
考察時(shí)間點(diǎn)設(shè)定為0 天、5 天、10 天、30 天等取樣。 |
|
若供試品質(zhì)量有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗(yàn)。 |
|
高濕試驗(yàn) |
供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器，如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。 |
|
強(qiáng)光照射試驗(yàn) |
光源種類 |
可選擇輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。 |
|
照度 |
1) 在照度為4500lx±500lx的條件下， 且光源總照度應(yīng)不低于1.2×106lux•hr、近紫外燈能量不低于200W•hr/m²。 |
|
2) 關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。 |
|
加速試驗(yàn) |
基本試驗(yàn)條件 |
供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月，在至少包括初始和末次等的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）取樣。 |
|
中間試驗(yàn)條件 |
如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次等的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。 |
|
溫度敏感 |
預(yù)計(jì)只能在冰箱中（5℃±3℃）保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。 |
|
冷凍貯藏 |
應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)。 |
|
長期試驗(yàn) |
基本試驗(yàn)條件 |
供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置12個(gè)月 |
|
或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置。 |
|
溫度敏感 |
可在溫度5℃±3℃的條件下放置。 |
|
冷凍貯藏 |
可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12 個(gè)月，貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。 |
①溫度范圍：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱從以上穩(wěn)定性研究條件來考慮，現(xiàn)在市面上通常使用到的溫度范圍是0～65℃，2020年版《中國藥典》和ICH指南中規(guī)定了各試驗(yàn)條件的偏差允許范圍（溫度±2℃）。
②濕度范圍：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱從以上穩(wěn)定性研究條件來考慮，現(xiàn)在市面上通常使用到濕度范圍在：40%～95%RH，2020年版《中國藥典》和ICH指南中規(guī)定了各試驗(yàn)條件的偏差允許范圍（濕度±5%RH）。
③光照功能：在藥典中規(guī)定的加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的光照條件是 4500±500LX，現(xiàn)在市面上確定的藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的照度范圍：0～10000LX，紫外：0～140uw/㎡。
另外，市面上的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱品牌、種類眾多，那么如何選擇一款最適合自身穩(wěn)定性研究需求的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱呢？一臺(tái)性能穩(wěn)定的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，除考慮以上要素外，還要考慮藥品的包裝形式，確定藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱實(shí)驗(yàn)物品多少或重量；考慮使用場地位置/大小 等環(huán)境因素，另外其驗(yàn)證方案和報(bào)告都需經(jīng)過驗(yàn)證（IQ、OQ、PQ），且具備權(quán)限管理、智能報(bào)警系統(tǒng)、審計(jì)追蹤、紫外殺菌系統(tǒng)、光照度自動(dòng)監(jiān)測和控制系統(tǒng)等功能來確保試品數(shù)據(jù)的完整和溯源。
參考文獻(xiàn)
[1]中國藥典、貝茵/蘭貝石PPT、《環(huán)境試驗(yàn)設(shè)備溫度、濕度參數(shù)校準(zhǔn)規(guī)范》等
京公網(wǎng)安備11010802046783號
