近年來(lái)，新材料已然成為我國(guó)蓬勃發(fā)展的戰(zhàn)略性新興朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)之一。絲素蛋白作為一種天然蛋白質(zhì)聚合物大分子，具有分子鏈柔順、良好的生物相容性和可降解性等特點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)、化妝品添加劑、功能材料等領(lǐng)域擁有強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展空間。
絲素蛋白早在1993年就被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）認(rèn)證為一種可用于臨床的生物材料，由于硬質(zhì)絲素蛋白材料的工藝和研發(fā)壁壘較高，當(dāng)前上市產(chǎn)品均為軟質(zhì)材料。為了加快生物材料的發(fā)展，國(guó)家印發(fā)了《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》一系列鼓勵(lì)和促進(jìn)政策。絲素蛋白材料的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)也于2022年6月發(fā)布征求意見(jiàn)稿，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)近期將正式落地生效。
本篇里，我們希望和你一起認(rèn)識(shí)絲素蛋白的結(jié)構(gòu)性能、梳理發(fā)展歷程與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、了解制備流程與工藝難點(diǎn)、分析絲素蛋白應(yīng)用研究現(xiàn)狀、研究國(guó)內(nèi)外行業(yè)發(fā)展情況，并共同探討如何拓展絲素蛋白的研究開(kāi)發(fā)和應(yīng)用領(lǐng)域。
希望我們的研究能為你提供新的思考角度，也期待能與更多生物材料領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)者與行業(yè)專(zhuān)家持續(xù)交流。
1、絲素蛋白新一代人體可吸收生物材料
1.1 絲素蛋白
蠶絲由兩種主要蛋白質(zhì)組成：約占總重量25%的絲膠蛋白和75%的絲素蛋白（Silk Fibroin，SF）， 絲素蛋白是一種天然高分子纖維蛋白，可提供硬度和強(qiáng)度，構(gòu)成了蠶繭絲的核心纖維。絲素蛋白從來(lái)源上分為天然絲素和再生絲素，直接從家蠶的后部絲腺得到的是天然的絲素，不含絲膠蛋白，呈白色半透明狀，而通常將溶解蠶絲纖維后得到的蠶絲蛋白稱(chēng)為“再生絲素蛋白” （Regenerated Silk Fibroin，RF）。
1.2絲素蛋白化學(xué)組成
絲素蛋白相對(duì)分子量很大，分子結(jié)構(gòu)和分子間作用十分復(fù)雜，家蠶的絲素蛋白由18種氨基酸組成，其中甘氨酸（Gly，43％）、丙氨酸（Ala，30％）和絲氨酸（Ser，12％）約占85%。
一般來(lái)說(shuō)，絲素蛋白分子鏈由三個(gè)亞單元即重鏈（H-chain）、輕鏈（L-chain）和糖蛋白P25組成。重鏈（H鏈）由5236個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為391kDa；輕鏈（L鏈）由266個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為28kDa：P25蛋白與輕鏈大小相近，約為25kDa。絲素分子中重鏈、輕鏈和P25三者的比例約為6:6:1。重鏈和輕鏈之間通過(guò)二硫鍵鏈接，然后再與糖蛋白P25通過(guò)疏水鍵等非共價(jià)作用結(jié)合。
1.3 絲素蛋白的主要晶體結(jié)構(gòu)
絲素蛋白的主要晶體結(jié)構(gòu)是Silk I和Silk II。Silk I包括螺旋及其他非β-折疊的構(gòu)象，而Silk II結(jié)構(gòu)主要指反向平行的β-折疊構(gòu)象。（β-折疊：蛋白質(zhì)中的常見(jiàn)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，通過(guò)一個(gè)肽鍵的羰基氧和位于同一個(gè)肽鏈或相鄰肽鏈的另一個(gè)酰胺氫之間形成的氫鍵維持）
Silk I結(jié)構(gòu)是水溶性的，不穩(wěn)定，可以通過(guò)一定條件向Silk II轉(zhuǎn)變，Silk II是更為穩(wěn)定的β-折疊結(jié)構(gòu)，在水中是不溶解的，因此很難向Silk I轉(zhuǎn)變。絲素蛋白的優(yōu)勢(shì)正是在于其規(guī)整結(jié)構(gòu)（結(jié)晶方式）的多樣化，并且能實(shí)現(xiàn)水溶性的結(jié)構(gòu)和不溶性的結(jié)構(gòu)之間的轉(zhuǎn)化和調(diào)節(jié)，從而更有利于調(diào)控再生絲素蛋白基材料的系列形貌和性能。
1.4 絲素蛋白的性能
（1）優(yōu)良的力學(xué)性能。與天然絲素纖維相比，再生絲素材料力學(xué)性能有所下降，主要原因是在溶解天然絲素纖維的過(guò)程中，高濃度的中性鹽溶液破壞了絲素蛋白分子原有的部分結(jié)構(gòu)。目前改善再生絲素材料力學(xué)性能已成為絲素蛋白生物材料領(lǐng)域的重要研究課題。如將一些高分子物質(zhì)，如聚乙二醇、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇等，與絲素蛋白進(jìn)行共混，從而達(dá)到改善絲素材料力學(xué)性能的效果。此外，向再生絲素蛋白材料中添加微／納米級(jí)別的物質(zhì)，同樣可以制備得到力學(xué)性能增強(qiáng)的絲素材料。
（2）優(yōu)良的生物相容性。生物相容性是指材料與人體之間相互作用而產(chǎn)生的各種復(fù)雜的生物、物理和化學(xué)反應(yīng)。絲素蛋白是蠶絹絲腺內(nèi)壁上內(nèi)皮細(xì)胞分泌、合成的天然高純度蛋白質(zhì)，無(wú)毒、無(wú)致敏性，并且它的分子質(zhì)量大小也可通過(guò)改造絲蛋白的成分來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而達(dá)到適應(yīng)不同生物體內(nèi)環(huán)境的要求，因此具有很好的生物相容性。
（3）良好的生物降解性?？山到庑允侵鸽S著機(jī)體組織的逐漸生長(zhǎng)，植入材料被不斷降解并最終完全被新生組織替代，在植入部位和宿主組織間不再有明顯的界面區(qū)分。絲素蛋白纖維的抗拉強(qiáng)度較高，高度的規(guī)整性和大量SilkⅡ結(jié)構(gòu)使其在不加處理的情況下就可以植入生物體，并能完全降解，一般降解時(shí)間為6-12周，且有研究表明其降解速率能夠通過(guò)在制備過(guò)程中添加不同濃度的氯化鈣溶液等方法加以控制。與當(dāng)前的人工材料，如聚乳酸、聚乙二醇等相比，絲素蛋白的降解產(chǎn)物為小分子氨基酸，安全性更高，而人工材料如聚乳酸的降解產(chǎn)物會(huì)通過(guò)降低環(huán)境的pH值而產(chǎn)生明顯的炎癥反應(yīng)。
（4）豐富的可調(diào)控性。絲素蛋白具有多樣的加工性，可加工成不同形態(tài)，應(yīng)用領(lǐng)域廣泛。絲素蛋白除了可以以纖維狀態(tài)存在，還可被加工成顆粒狀、纖維狀、薄膜狀，以及三維（3D）多孔支架等，也可用于制造水凝膠、海綿、微球體、薄膜等生物醫(yī)用材料。絲素蛋白具有從無(wú)卷到Silk I、II等不同結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)具有不同物理性質(zhì)，控制絲素蛋白生成不同的結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)之間的比例可以得到各種性能的材料。
1.5 絲素蛋白在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展史：多款軟質(zhì)產(chǎn)品已獲批，硬質(zhì)材料商業(yè)化落地可期
早在1930年，絲素蛋白由于良好的生物相容性就被用作人體手術(shù)編制縫合線，1993年其被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）認(rèn)證為一種可用于臨床的生物材料；2008年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)絲素蛋白手術(shù)片用于乳房修補(bǔ)、軟組織損傷修復(fù)；2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)美國(guó)Sofregen公司的天然絲蛋白注射劑，用于治療聲帶介質(zhì)化和聲帶功能不全。
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)從事絲素蛋白醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)企業(yè)也逐漸增多，基于絲素蛋白的醫(yī)療產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，當(dāng)前獲批的主要為軟質(zhì)材料，如絲素蛋白創(chuàng)面敷料（2012）和絲素蛋白膜狀敷料產(chǎn)品（2020）均已獲得NMPA批準(zhǔn)，用于皮膚修復(fù)；2022年可吸收絲素修復(fù)膜作為物理屏障用于成人患者拔牙后的拔牙窩位點(diǎn)保存，也通過(guò)了NMPA的批準(zhǔn)。我們認(rèn)為隨著硬質(zhì)絲素蛋白臨床試驗(yàn)的進(jìn)行及相關(guān)的生產(chǎn)工藝技術(shù)進(jìn)一步成熟，絲素蛋白在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用將會(huì)逐漸從軟質(zhì)材料發(fā)展到硬質(zhì)材料，如骨釘骨板、人造軟骨等。
1.6 行業(yè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)建立：絲素蛋白國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)將于近期生效
2021年3月29日，組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品分技術(shù)委員會(huì)((TC1101SC3)秘書(shū)處組織了絲素蛋白原材料標(biāo)準(zhǔn)草案研討會(huì)，絲科生物與中國(guó)食品藥品檢定研究院、復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、星月生物、復(fù)向醫(yī)療等國(guó)內(nèi)蠶絲蛋白領(lǐng)域頂尖團(tuán)隊(duì)聯(lián)合起草《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品-絲素蛋白》標(biāo)準(zhǔn)草案，并于2022年8月23日-2022年10月24日期間公開(kāi)征求意見(jiàn)，預(yù)計(jì)近期標(biāo)準(zhǔn)將正式生效。
2、絲素蛋白材料的制備硬質(zhì)材料批產(chǎn)存在諸多難點(diǎn)
再生絲素蛋白材料主要由蠶繭通過(guò)脫膠、溶解、透析、改性操作后制得。脫膠蠶絲編織制造的縫線、敷貼凝膠等軟質(zhì)材料已獲得廣泛臨床研究和應(yīng)用，但絲素蛋白硬質(zhì)材料在工藝上仍存在諸多難點(diǎn)。
2.1 甲醇再結(jié)晶法：氣泡殘留，力學(xué)性能和工藝穩(wěn)定性難以保證
2014年美國(guó)塔夫茨大學(xué)的研究者首次開(kāi)發(fā)了基于甲醇再結(jié)晶方法的再生絲素蛋白骨固定器件，并在小白鼠體內(nèi)驗(yàn)證了良好的生物相容性 。2016年國(guó)內(nèi)學(xué)者也基于類(lèi)似方法驗(yàn)證了再生絲素蛋白骨釘?shù)目寡姿幬镙d藥及緩釋特性（圖a）。但目前報(bào)道的基于甲醇再結(jié)晶方法的蠶絲蛋白材料內(nèi)部殘留大量氣泡（>50%），且力學(xué)性能和工藝穩(wěn)定性難以保證，難以制備大尺寸材料，無(wú)法用于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，嚴(yán)重限制了蠶絲蛋白材料的應(yīng)用。
2.2 自然干燥及熱壓成型法力學(xué)性能偏脆，易發(fā)生脆性斷裂
美國(guó)塔夫茨大學(xué)的研究者分別通過(guò)自然干燥蠶絲蛋白溶液及其水凝膠的方法（圖b）、以及熱壓成型的方法（圖c）獲得再生絲素蛋白實(shí)體材料并用于制備蠶絲蛋白骨釘；但這兩種方法獲得的再生絲素蛋白材料力學(xué)性能偏脆，作為骨固定材料在使用過(guò)程中非常容易發(fā)生脆性斷裂。由于材料工藝及性能的技術(shù)瓶頸，已報(bào)道的再生絲素蛋白骨固定材料都是簡(jiǎn)單植入老鼠體內(nèi)并做短期生物安全性評(píng)估，缺乏任何功能性骨折固定驗(yàn)證及長(zhǎng)期大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目前尚無(wú)任何在產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化及臨床應(yīng)用方面的信息和報(bào)道。
2.3 絲科改進(jìn)甲醇再結(jié)晶法：解決氣泡問(wèn)題，掌握力學(xué)性能可調(diào)控且穩(wěn)定的制備方法
一方面，絲素蛋白硬質(zhì)材料的制備需要解決傳統(tǒng)工藝的氣泡、大尺寸制備、力學(xué)性能偏脆等關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，另一方面要針對(duì)植入式醫(yī)療器械產(chǎn)品的臨床要求開(kāi)展體系化的材料學(xué)、生物相容性、大動(dòng)物和臨床試驗(yàn)等研究。絲科系統(tǒng)性研究了蠶絲蛋白分子結(jié)構(gòu)對(duì)材料力學(xué)和降解特性的影響及調(diào)控方法，解決了蠶絲蛋白生物材料工藝過(guò)程中難以均質(zhì)化再結(jié)晶的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸；同時(shí)建立了符合醫(yī)療器械生產(chǎn)要求的“GMP 蠶繭”原材料生產(chǎn)體系，開(kāi)發(fā)的再生絲素蛋白硬質(zhì)材料已形成穩(wěn)定的工藝流程并建設(shè)完成 GMP 生產(chǎn)線。
3、絲素蛋白應(yīng)用廣泛
3.1骨釘骨板
絲素蛋白可適用于關(guān)節(jié)部位干骺端骨折、人工關(guān)節(jié)翻修骨移植固定、運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷韌帶重建、及骨腫瘤切除缺損部骨塊移植等骨釘骨板市場(chǎng)。
（1）絲素蛋白較傳統(tǒng)骨科材料具備降解速度可控、無(wú)排異反應(yīng)、低成本等優(yōu)點(diǎn)
目前，廣泛使用的可降解骨固定材料主要為高分子聚合物，包括聚羥基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）。多年來(lái)，經(jīng)國(guó)外研究人員不斷創(chuàng)新攻關(guān)，高分子可降解骨固定材料已經(jīng)基本滿足臨床要求，但PLA型聚合物材料作為骨科內(nèi)固定材料仍存在不足之處，其中最大問(wèn)題是PLA型骨固定材料的術(shù)后并發(fā)癥問(wèn)題。PLA型材料降解產(chǎn)物是羥基乙酸和乳酸，可參與體內(nèi)糖類(lèi)代謝循環(huán)。但是，較大尺寸PLA型材料（四肢骨釘、固定板）體內(nèi)降解過(guò)程容易形成酸性產(chǎn)物（羥基乙酸和乳酸）局部富集，造成免疫排斥反應(yīng)及骨再生障礙等問(wèn)題。已報(bào)道臨床免疫排斥反應(yīng)主要有局部腫脹、無(wú)菌膿腫、瘺管和骨吸收等。此外，PLA型材料還存在不具有骨傳導(dǎo)性，力學(xué)強(qiáng)度不足，“被動(dòng)式”整體水解，“自催化”降解作用導(dǎo)致材料在降解中后期快速崩解和酸性產(chǎn)物大量釋放等問(wèn)題。
與金屬、合成聚合物、生物陶瓷相比而言，絲素蛋白生物相容性良好、機(jī)械強(qiáng)度可調(diào)、生物降解速度可控。除此以外，通過(guò)控制再生絲素蛋白骨釘材料的蛋白分子量、制備工藝等參數(shù)，理論上可以使再生絲素蛋白骨釘跟自然的骨硬度匹配到最好。再生絲素蛋白骨釘降解之后，基本上是氨基酸和多肽，對(duì)人體也無(wú)害，具備多方位的性能優(yōu)勢(shì)。
（2）我國(guó)骨釘骨板市場(chǎng)規(guī)模——預(yù)計(jì)2023年可達(dá)78.5億元
在我國(guó)人口老齡化背景下，骨折患者數(shù)量攀升，骨釘和接骨板應(yīng)用需求或?qū)⒊掷m(xù)攀升，行業(yè)發(fā)展確定性較高。預(yù)計(jì)2023年我國(guó)骨釘骨板市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)78.5億元，2027年預(yù)計(jì)可達(dá)121億元，2023-2027年CAGR達(dá)11%。
3.2 人造軟骨（整形假體）
絲素蛋白通過(guò)微凝膠、3D打印成型技術(shù)，可定制具體形狀和強(qiáng)度的絲素蛋白軟骨，以用于膝關(guān)節(jié)軟骨、整形軟骨（如鼻梁假體）、指端軟骨等置換。
（1）絲素蛋白較傳統(tǒng)隆鼻材料具備高強(qiáng)度、降解穩(wěn)定、低成本、安全系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)
目前人造軟骨廣泛應(yīng)用的材料主要有硅膠假體、膨體材料、玻尿酸、自體軟骨等，硅膠假體價(jià)格較便宜，但強(qiáng)度較差，生物兼容性一般，容易引發(fā)透光、顯形凸起等問(wèn)題；膨體材料強(qiáng)度較硅膠更好，但同樣生物兼容性差，因人體組織細(xì)胞及血管可長(zhǎng)入膨體材料，需要取出時(shí)較困難，雕塑難度更高，具有更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。
玻尿酸強(qiáng)度佳，但價(jià)格較貴，同時(shí)，玻尿酸會(huì)慢慢被人體吸收，所以想要維持效果，需要間歇性定期注射，玻尿酸在注射過(guò)程中操作不到位或者局部壓力過(guò)高，容易導(dǎo)致透明質(zhì)酸進(jìn)入血管內(nèi)，從而引起栓塞的問(wèn)題；自體軟骨移植隆鼻強(qiáng)度佳，生物兼容性佳排異少，但成本很高，需要進(jìn)行手術(shù)，因取出軟骨所以會(huì)有兩處創(chuàng)傷。絲素蛋白材料具有組織誘導(dǎo)性，可以和組織良好融合，同時(shí)強(qiáng)度及韌性可調(diào)，完美匹配鼻軟骨性能，搭配負(fù)載消炎藥物，也可以預(yù)防術(shù)后感染，同時(shí)具有低成本優(yōu)勢(shì)。
（2）我國(guó)醫(yī)美整形隆鼻手術(shù)市場(chǎng)規(guī)模——預(yù)計(jì)2023年約206億元
我國(guó)醫(yī)美市場(chǎng)巨大，2022年我國(guó)醫(yī)療美容市場(chǎng)規(guī)模達(dá)2479億元，其中手術(shù)類(lèi)醫(yī)美市場(chǎng)（開(kāi)眼角、眼瞼整形術(shù)、假體隆鼻、下頜磨骨等）占比超60%，達(dá)1497億元，以隆鼻手術(shù)為例，預(yù)計(jì)我國(guó)醫(yī)美整形隆鼻手術(shù)2023年市場(chǎng)規(guī)模約206億元，2027年可達(dá)約259億元，2023-2027年CAGR約5.8%。
3.3 其他生物醫(yī)療領(lǐng)域：膜狀敷料、藥物載體
絲素蛋白氨基酸殘基的氫鍵作用，以及絲素與底物形成的β-折疊結(jié)構(gòu)使得絲素蛋白材料擁有一定的黏合能力，可用作絲素蛋白修復(fù)膜，在傷口上敷料能夠完全通過(guò)氧氣到達(dá)皮膚，進(jìn)而促進(jìn)傷口愈合；同時(shí)絲素蛋白具有較強(qiáng)的可塑性，易于加工成各種形態(tài)，是一種優(yōu)良的載體材料，可根據(jù)藥物分子量大小及釋放快慢要求，制成不同規(guī)格的藥物載體。
3.4 化妝品領(lǐng)域
絲素蛋白在美容和護(hù)膚領(lǐng)域中，也具有強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展空間，目前化妝品的應(yīng)用中，小分子量絲素蛋白更多是作為添加劑使用， 絲素蛋白組成成分亮氨酸可加速細(xì)胞的新陳代謝，絲氨酸、蘇氨酸可延緩皮膚老化，色氨酸、酪氨酸能吸收紫外線，同時(shí)絲素蛋白在皮膚表面成膜后，可以防止皮膚的水分流失具有保濕功效。如Evolved by nature 公司旗下的Silk Therapeutics研發(fā)了基于絲素蛋白材料護(hù)膚品系列并成功推向市場(chǎng)，該公司曾獲得香奈兒領(lǐng)投的7000萬(wàn)美元B輪融資。
3.5 生鮮領(lǐng)域
絲素蛋白也可用在保鮮膜等產(chǎn)品中， 將絲素蛋白再生為懸浮在水中的膠束或納米顆粒，可以形成特殊性能的材料作用于生物和非生物材料界面。Marelli等人將新鮮的草莓浸入1%絲素蛋白溶液中，重復(fù)操作四次。然后采用水冷退火工藝，在真空狀態(tài)下利用水蒸汽處理涂層的草莓，處理時(shí)間不同，所得涂層中的β折疊含量也不同。研究者將涂層草莓與未涂層草莓均置于室溫存貯。結(jié)果表明，涂層中β折疊含量越高，越有利于草莓保鮮，經(jīng)過(guò)涂層的草莓的果肉狀態(tài)明顯優(yōu)于未處理，絲素蛋白涂層可通過(guò)降低細(xì)胞呼吸速率和水分蒸發(fā)來(lái)延長(zhǎng)果實(shí)在室溫下的保質(zhì)期。
3.6 織物領(lǐng)域
在各種服用纖維中加入絲素蛋白可以改善纖維的各種性能，如可一定程度提高吸濕性，增進(jìn)染色性和抗靜電性，有利于穿著舒適性。把絲素蛋白涂在羊毛纖維表面可形成雙組分纖維，產(chǎn)生一種既具有絲織物的手感又具有羊毛纖維天然特性的織物。被溶的絲素蛋白被涂在用多官能團(tuán)的樹(shù)脂預(yù)處理過(guò)的羊毛織物表面，再通過(guò)實(shí)驗(yàn)室的軋染機(jī)在纖維表面形成絲蛋白的均勻涂層，按這種處理方法得到的織物樣品同未被處理的織物樣品相比具有更強(qiáng)的柔軟感和毛茸感。
4、近年絲素蛋白在骨缺損修復(fù)中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀
絲素蛋白以穩(wěn)定的反平行 β-sheet構(gòu)象為基礎(chǔ)，該結(jié)構(gòu)決定了絲素蛋白在絲素纖維延展長(zhǎng)軸方向具有很高的拉伸強(qiáng)度，同時(shí)又具有一定的延展性。同時(shí)絲素蛋白材料在制備過(guò)程中可以通過(guò)特殊工藝使其形成一定的孔隙，這也為骨細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化提供了足夠的空間，因此絲素蛋白材料是一種非常適合應(yīng)用于骨缺損修復(fù)的生物材料，近年也是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
4.1負(fù)載CTS （威靈仙總皂昔) 的絲素蛋白微載體 (2022)
涂鵬程醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)使用高壓靜電場(chǎng)結(jié)合冷凍干燥方法制備負(fù)載 CTS（威靈仙總皂苷）的絲素蛋白微載體。其直徑主要在 300～500 μm之間，表面呈多孔結(jié)構(gòu)，孔隙率達(dá) 35.63%±3.51%；藥物緩釋檢測(cè)顯示在該微載體中 CTS 可長(zhǎng)期緩慢釋放。其在牛股骨的植入實(shí)驗(yàn)中，隨著培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，可觀察到微載體表面黏附的軟骨細(xì)胞逐漸增多，骨缺損修復(fù)效果顯著。
4.2 絲素蛋白+B-磷酸三鈣支架材料(2022)
劉毅鐵團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍干燥制得絲素蛋白、β-磷酸三鈣（β-TCP）支架材料，經(jīng)交聯(lián)后二次冷凍干燥制得最終的骨修復(fù)材料。絲素蛋白良好的生物相容性及可降解性，協(xié)同β-磷酸三鈣顯著的抗壓性能，為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞提供了良好的仿生環(huán)境。支架的細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的堿性磷酸酶活性和I型膠原表達(dá)水平顯著升高。SF/β-TCP（1/2）在新西蘭大兔實(shí)驗(yàn)中，12周后骨缺損部位的組織長(zhǎng)勢(shì)達(dá)到了損傷面積的三分之二，說(shuō)明該支架有著顯著促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖和分化的能力。
4.3 絲素蛋白+碳酸化基磷灰石(CHA) 支架材料 (2022)
Jia團(tuán)隊(duì)制備了一種成分上更加接近人骨的碳酸化羥基磷灰石（CHA），并與絲素蛋白（SF）相結(jié)合，通過(guò)靜電紡的形式，制得了一種SF/PCL/CHA支架材料。這種骨修復(fù)支架材料可以通過(guò)激活JAK/STAT5通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2極化，在缺損部位形成促進(jìn)成骨的微環(huán)境，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。結(jié)果表明該支架還能可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，創(chuàng)造促成骨微環(huán)境，避免炎癥的發(fā)生，該絲素/碳酸羥基磷灰石支架在骨缺損修復(fù)方面有著巨大的潛力。
5、行業(yè)玩家
目前對(duì)于絲素蛋白軟質(zhì)的材料如薄膜、凝膠等在生物醫(yī)藥領(lǐng)域相對(duì)應(yīng)用成熟，斯美特、蘇豪生物、星月生物、賽羅生物均有相關(guān)的軟質(zhì)產(chǎn)品上市；絲素蛋白硬質(zhì)材料方面當(dāng)前處于商業(yè)落地前夕，目前尚未有相關(guān)的產(chǎn)品獲批上市，國(guó)內(nèi)玩家只有少數(shù)具備相應(yīng)的研究實(shí)力，絲科作為行業(yè)內(nèi)頭部企業(yè)，解決了蠶絲蛋白生物材料工藝過(guò)程中難以均質(zhì)化再結(jié)晶的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，建立了高成品率、大尺寸蠶絲蛋白塊材制備方法，同時(shí)參與絲素蛋白國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)編撰，在行業(yè)內(nèi)處于領(lǐng)先地位。
5.1 國(guó)內(nèi)玩家
絲科生物：江西絲科生物科技有限公司成立于2016年，研發(fā)中心位于上海，公司當(dāng)前已具有2500平方米的規(guī)模，其中包括400平方米的GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）廠房和800平方米的研發(fā)區(qū)域，圍繞蠶絲蛋白生物醫(yī)用材料建立了知識(shí)產(chǎn)權(quán)專(zhuān)利池（包含蠶絲蛋白材料工藝、骨固定產(chǎn)品及器械、齒科嵌體材料、整形科假體材料）。
在絲素蛋白硬質(zhì)材料方面，絲科開(kāi)發(fā)的兩款產(chǎn)品：（1）骨科用大尺寸骨釘，在大型動(dòng)物（綿羊）上開(kāi)展了超5年期的臨床前實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)2025年獲得產(chǎn)品注冊(cè)證。（2）蠶絲蛋白整形材料，開(kāi)展了3 年期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（兔子），術(shù)后3年實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好，預(yù)計(jì)2026年獲得產(chǎn)品注冊(cè)證。同時(shí)絲科于2021年完成7例骨科臨床病例，2年術(shù)后隨訪表明患者的骨折愈合情況良好。
絲美特生物：蘇州絲美特生物技術(shù)有限公司成立于2013年，公司定位絲素蛋白新型生物材料及其衍生產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售，目前已經(jīng)申報(bào)10余項(xiàng)絲素蛋白材料領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利。絲美特首席科學(xué)家王曉沁教授曾擔(dān)任美國(guó)Tufts大學(xué)David Kaplan團(tuán)隊(duì)助理教授，對(duì)天然絲素蛋白生物材料的工業(yè)化制備進(jìn)行了多年深入研究，并創(chuàng)建了蘇州大學(xué)-Tufts大學(xué)生物醫(yī)用材料聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。目前公司已經(jīng)具有絲素蛋白凍干粉、絲素蛋白乳液、凍干精華球等多種形態(tài)、規(guī)格的原材料，同時(shí)具備水凝膠、絲素微球、絲素蛋白敷料等多種基材料的能力。
蘇豪生物：蘇州蘇豪生物材料科技有限公司于2006年，由江蘇蘇豪國(guó)際集團(tuán)股份有限公司與蘇州大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院共同出資注冊(cè)成立，蘇豪人工皮膚的技術(shù)來(lái)源于蘇州大學(xué)承擔(dān)的國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（國(guó)家863計(jì)劃）課題“絲素蛋白軟組織修復(fù)材料的研究”、“絲素蛋白作為生物醫(yī)學(xué)材料的應(yīng)用研究及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)”等項(xiàng)目的科研成果轉(zhuǎn)化。2012年，其用于II度燒傷創(chuàng)面愈合的絲代異絲蛋白創(chuàng)面敷料獲批上市。公司于2019年3月份被巴山泓（北京）醫(yī)藥科技有限公司收購(gòu)，成為奧泰康集團(tuán)CDMO中心。
星月生物：浙江星月生物科技股份有限公司成立于2010年4月，坐落于杭州未來(lái)科技城，建設(shè)有5000平米GMP生產(chǎn)車(chē)間及實(shí)驗(yàn)室。公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)了絲素蛋白溶液、絲素蛋白微球、絲素凝膠、絲素蛋白海綿、絲素蛋白膜等多種形態(tài)的絲素蛋白材料。星月生物開(kāi)發(fā)的絲素蛋白膜狀敷料，是國(guó)內(nèi)首個(gè)透明狀的再生絲素蛋白膜，也是浙江省首個(gè)進(jìn)入國(guó)家優(yōu)先審批的三類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品。
賽羅生物：湖北賽羅生物材料有限公司成立于2014年7月，公司建立了醫(yī)用級(jí)高純絲蛋白原料生產(chǎn)線，已形成較完備生產(chǎn)體系，按照國(guó)家認(rèn)證和三類(lèi)植入醫(yī)療器械的要求，設(shè)計(jì)建立了300㎡十萬(wàn)級(jí)無(wú)菌生產(chǎn)車(chē)間包和100㎡萬(wàn)級(jí)檢驗(yàn)區(qū)。公司與武漢大學(xué)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)達(dá)成合作，研發(fā)可吸收絲素修復(fù)膜、骨修復(fù)材料、可吸收絲素骨釘和手術(shù)縫合線等產(chǎn)品。目前其手術(shù)縫合線和可吸收絲素修復(fù)膜（三類(lèi)醫(yī)療器械）均已拿證。
復(fù)向醫(yī)藥：公司成立于2020年，以復(fù)旦大學(xué)邵正中教授近三十多年的研究成果為基礎(chǔ)，公司研發(fā)了多種形態(tài)的絲素蛋白材料，如可吸收界面螺釘、絲素蛋白可降解吸收骨釘、3D打印軟骨等耗材產(chǎn)品，以及生物補(bǔ)片、皮膚創(chuàng)面修復(fù)膜等產(chǎn)品。在具體產(chǎn)品研發(fā)、商業(yè)化進(jìn)度方面，復(fù)向醫(yī)療的原料產(chǎn)品“可溶性絲素蛋白粉SFMAGIC®”已有銷(xiāo)售，下游主要客戶(hù)包括科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療、醫(yī)美、日化企業(yè)等。當(dāng)前，復(fù)向醫(yī)療引入了前美敦力全球副總裁作為公司股東、專(zhuān)家顧問(wèn)，加快推進(jìn)絲素蛋白相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)開(kāi)展等工作。
5.2 海外玩家
Sofregen Inc.：Sofregen Inc.成立于2014年，來(lái)自于Tufts大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系的研究實(shí)驗(yàn)室，其收購(gòu)了Serica Technologies已上市產(chǎn)品Seri 外科手術(shù)支架，同時(shí)開(kāi)發(fā)了Silk Voice®天然絲蛋白注射劑，這是世界上唯一一個(gè)獲批的天然絲蛋白注射劑，被2018年FDA批準(zhǔn)用于治療聲帶介質(zhì)化和聲帶功能不全。Sofregen Inc.成立后獲得了160萬(wàn)美元的種子輪投資，2016年9月和2019年9月，該公司分別獲得620萬(wàn)美元和800萬(wàn)美元的投資。
Evolved by nature Inc.：Evolved by nature成立于2013年，創(chuàng)始人Gregory Altman和Rebecca Lacouture均來(lái)自于Tufts大學(xué)，公司擁有涵蓋各種蠶絲分子成分的專(zhuān)利，公司旗下的Silk Therapeutics研發(fā)了基于絲素蛋白材料護(hù)膚品系列并成功推向市場(chǎng)。目前公司正致力于絲素蛋白材料在紡織品及醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)發(fā)。
Cocoon Biotech Inc.：Cocoon Biotech Inc.成立于2013年，公司開(kāi)發(fā)蠶絲作為可持續(xù)材料科學(xué)平臺(tái)，探究其在消費(fèi)、醫(yī)療、工業(yè)中的應(yīng)用。公司基于其絲素蛋白技術(shù)協(xié)助開(kāi)發(fā)骨關(guān)節(jié)炎和其他藥物遞送療法，開(kāi)發(fā)了一種絲素蛋白凝膠，可以將其注射到患者的關(guān)節(jié)中以治療骨關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)疾病，使醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員能夠快速，輕松且無(wú)痛地治療骨關(guān)節(jié)炎。
6、革命性的創(chuàng)新生物材料
絲素蛋白賽道當(dāng)前處于快速發(fā)展階段，國(guó)內(nèi)絲科生物、賽羅生物、復(fù)向醫(yī)藥等企業(yè)近年均獲得資本青睞，海外Evolved by nature于2019年完成香奈兒領(lǐng)投的7000萬(wàn)美元B輪融資，后于2022年完成Senator Investment Group等機(jī)構(gòu)參與的1.2億美元的C輪融資，資本的助力將加快絲素蛋白材料的技術(shù)迭代、提高行業(yè)的商業(yè)化成熟度。
勢(shì)能生命科學(xué)團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，絲素蛋白國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的落地將加速其在我國(guó)醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)程，隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步進(jìn)行，絲素蛋白硬質(zhì)材料的產(chǎn)品上市可期，憑借優(yōu)良的力學(xué)性能、生物相容性、生物降解性及可調(diào)控性，絲素蛋白未來(lái)將成為新一代的人體可吸收生物材料。
傳統(tǒng)的絲素蛋白硬質(zhì)材料制備存在氣泡、大尺寸制備、力學(xué)性能偏脆等關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，絲科改進(jìn)的甲醇再結(jié)晶法解決了蠶絲蛋白生物材料工藝過(guò)程中難以均質(zhì)化再結(jié)晶的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，并完成5年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（骨釘產(chǎn)品）和7例骨科臨床病例，效果良好，同時(shí)絲科深度參與絲素蛋白國(guó)際材料的制定，在硬質(zhì)絲素蛋白材料研究領(lǐng)域處于行業(yè)前列，勢(shì)能高度認(rèn)可絲科長(zhǎng)期的技術(shù)積累，期待絲科在絲素蛋白領(lǐng)域的技術(shù)和產(chǎn)品創(chuàng)新，打造出革命性的絲素蛋白創(chuàng)新生物材料。
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