近日J(rèn)ANSSEN PHARMS宣布，旗下的鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑（速開朗，SPRAVATO®，英文通用名：Esketamine Hydrochloride Nasal Spray）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（CDE）上市許可批準(zhǔn)，用于與口服抗抑郁藥聯(lián)合，緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者的抑郁癥狀。
吸入制劑
系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。吸入制劑需要借助吸入給藥裝置實(shí)現(xiàn)藥物遞送，大多屬于藥械組合產(chǎn)品，也屬于復(fù)雜制劑，目前上市產(chǎn)品主要有吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑及吸入用液體制劑4類。吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點(diǎn)，可對(duì)吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全性與有效性產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，因此質(zhì)量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點(diǎn)之一。
法規(guī)要求
1. 在2020年版《中國藥典》里將吸入制劑作為一個(gè)單獨(dú)劑型收載，吸入制劑包括吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑和可轉(zhuǎn)變成蒸氣的制劑。2020年版《中國藥典》四部0111還對(duì)吸入制劑的檢測指標(biāo)和檢測方法進(jìn)行了詳細(xì)的敘述（見表1）。而鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑屬于吸入噴霧劑，除了需要進(jìn)行表1的質(zhì)量研究工作之外，還需要滿足2020年版《中國藥典》四部中0112 噴霧劑、0106 鼻用制劑的質(zhì)量研究要求，見表2。
▲ 表1-2020年版《中國藥典》四部0111 吸入制劑
▲ 表2-2020年版《中國藥典》四部中0112 噴霧劑、0106 鼻用制劑
2. 中國（CDE）在參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國吸入制劑研發(fā)的現(xiàn)狀，通過分析質(zhì)量控制研究與安全有效性和質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系制定了《吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并于2007年頒布。該指導(dǎo)原則僅討論了經(jīng)口腔吸入制劑在質(zhì)量控制研究工作方面的特殊研究內(nèi)容，經(jīng)鼻吸入制劑暫不納入該指導(dǎo)原則（見表3）。
▲ 表3-《吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
3. FDA于2022年頒布的指南草案《Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation》中除了詳細(xì)介紹了鼻腔噴霧劑、吸入溶液、混懸液和局部或全身性治療用噴霧藥品的新藥申請(qǐng)（NDAs）或新藥簡略申請(qǐng)（ANDAs）所需的質(zhì)量研究和特性穩(wěn)定的內(nèi)容和資料，還額外指出了產(chǎn)品的容器包裝系統(tǒng)需要進(jìn)行的研究和應(yīng)提交的資料：
儲(chǔ)藥罐、密封組件和組裝泵生產(chǎn)廠家；
泵組件生產(chǎn)廠家；
各泵組件的識(shí)別號(hào)；
儲(chǔ)藥罐、密封組件和泵組件的工程圖；
儲(chǔ)藥罐、密封組件和泵組件的精準(zhǔn)尺寸；
儲(chǔ)藥罐、密封組件和泵組件的原料組成和質(zhì)量；
橡膠和可塑料原部件的萃取物檢查方法和數(shù)據(jù)；
萃取物毒理學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)；
可接受標(biāo)準(zhǔn)、測試過程和分析抽樣設(shè)計(jì)；
儲(chǔ)藥罐、密封組件和泵組件的理化參數(shù)和外形尺寸；
儲(chǔ)藥罐、密封組件和泵組件萃取物的定性和定量情況；
泵的特性；
指南中還指出，對(duì)于存貯在半滲透性容器/密閉系統(tǒng)（如低密度聚乙烯，LDPE）中的吸入藥品使用保護(hù)性包裝（如鋁箔袋），保護(hù)性包裝可降低外源性污染、溶劑損失和有氧暴露。此外，這些藥品的標(biāo)簽推薦使用壓紋和擊凹的形式，以避免其它類型標(biāo)簽（揮發(fā)性有機(jī)化合物油墨、紙張、黏合劑成分）潛在的滲入。應(yīng)確定間接來自標(biāo)簽或相關(guān)材料暴露的可浸出物含量，使用經(jīng)驗(yàn)證的方法（滿足檢測和定量限度）對(duì)各析出物進(jìn)行測定，析出化合物的水平應(yīng)經(jīng)過確證和記錄，建立相應(yīng)可接受的標(biāo)準(zhǔn)。
鼻用噴霧劑
1. 中國關(guān)于鼻用噴霧劑的藥學(xué)研究法規(guī)僅在《中國藥典》中有所描述，在2020年版《中國藥典》中，鼻用噴霧劑的質(zhì)量除符合氣霧劑項(xiàng)下要求外，還要符合鼻用制劑相關(guān)項(xiàng)下的要求。傳統(tǒng)鼻腔噴霧劑的開發(fā)始終圍繞著藥典規(guī)定鼻用制劑質(zhì)量控制的關(guān)鍵屬性而展開: 為水性介質(zhì)的鼻用制劑應(yīng)調(diào)節(jié)pH值與滲透壓；還有黏度、沉降體積比及再分散性( 混懸型) 和不溶性微粒( 混懸型) 。同時(shí)對(duì)鼻用噴霧劑具體的質(zhì)量要求又做了細(xì)化規(guī)定: 要求對(duì)鼻用噴霧劑噴出后的霧滴粒子應(yīng)大于 10 μm，以防止霧滴粒子進(jìn)入肺部而被吸收，規(guī)定采用微細(xì)粒子空氣動(dòng)力學(xué)檢查法，檢查其微細(xì)粒子的劑量( 對(duì)乳液型霧滴進(jìn)行霧滴粒子大小及均一性的檢查) ; 對(duì)常用的多劑量型定量噴霧劑要求檢查凈含量、每瓶總噴次、每瓶噴量及每噴的主藥含量; 對(duì)定量吸入型噴霧劑、混懸型及乳液型定量鼻用噴霧劑還應(yīng)檢查遞送劑量均一性，以保證每次給藥能夠劑量均一; 藥典附錄規(guī)定的微細(xì)粒子空氣動(dòng)力學(xué)檢查法，對(duì)分級(jí)測定微粒的粒徑大小及預(yù)測體內(nèi)分布有一定的意義。
2. usp<5>Inhalation and nasal drug products-general information and product quality tests中介紹了鼻用噴霧劑需要進(jìn)行的質(zhì)量研究測試，還提出需要進(jìn)行usp<601>Inhalation and nasal drug products: aerosols, sprays, and powders-performance quality tests中的性能測試見表4。
▲ 表4-usp<5>、usp<601>
此外在FDA的指南草案中《Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation》對(duì)鼻用噴霧制劑的藥學(xué)研究進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，從原料藥、處方組成、輔料到質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究，還有容器包裝系統(tǒng)都一一進(jìn)行了描述（見表5）。該指南草案除了提到《中國藥典》里需要進(jìn)行的質(zhì)量研究項(xiàng)目外，還提出了鼻用噴霧制劑的關(guān)鍵部件——泵，需要對(duì)其性能進(jìn)行研究，因?yàn)楸怯脟婌F制劑產(chǎn)品的劑量直接取決于泵的設(shè)計(jì)，此外泵與儲(chǔ)藥罐、密封部件和處方成分的相容性都應(yīng)該徹底地調(diào)查和研究。
▲ 表5-《Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation》
吸入制劑的中美考量
通過上述對(duì)中美關(guān)于吸入制劑法規(guī)的介紹，可以看出FDA除了關(guān)注吸入制劑的質(zhì)量研究之外，同樣關(guān)注吸入制劑使用到的裝置、包裝系統(tǒng)，中國對(duì)于這塊的法規(guī)還是有所缺失的。此外FDA還明確給出了吸入制劑的穩(wěn)定性研究需要考察的因素，不僅限于ICHQ1中的穩(wěn)定性研究項(xiàng)目，還額外提出了針對(duì)吸入制劑特性的穩(wěn)定性測試。由于吸入制劑大多需要匹配給藥裝置來進(jìn)行給藥，迄今為止，中國研發(fā)的各類吸入制劑均按藥品申報(bào)注冊(cè)；而FDA對(duì)于部分吸入制劑是按新劑型(new dosage form)和新組合(new combination)批準(zhǔn)上市，比如上文介紹到的鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑，在中國以化學(xué)藥品第5類申報(bào)上市，而在FDA（2019）是作為新劑型(new dosage form)和新組合(new combination)申報(bào)上市。總體來看，中國藥企對(duì)于吸入制劑的藥學(xué)研究要點(diǎn)可以參考FDA出臺(tái)的相關(guān)法規(guī)和指南草案，再結(jié)合中國的法規(guī)要求來進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。
小結(jié)
正因吸入制劑可將藥物直接遞送到呼吸道和肺部，無首過效應(yīng)，生物利用度高，可明顯提高患者的依從性，而在藥物治療中正發(fā)揮著越來越重要的作用，并成為治療支氣管哮喘（Asthma）和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的首選給藥途徑。通過吸入制劑的藥學(xué)法規(guī)來看，吸入制劑的研發(fā)應(yīng)聚焦于關(guān)鍵輔料、給藥裝置、包裝材料以及特性分析檢測等方面，確保最終藥品的安全性和有效性。
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