在血液腫瘤治療領(lǐng)域，我們經(jīng)常會(huì)用到真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)比較療效。真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)自臨床實(shí)踐，具有很高的外部代表性，可以有效填補(bǔ)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中的一些空白。然而，真實(shí)世界數(shù)據(jù)不可避免地存在混雜因素。因此，如何選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法來(lái)校正這些混雜因素，從而讓真實(shí)世界研究結(jié)果更能體現(xiàn)出治療措施的真正效果，是臨床研究者分析這類數(shù)據(jù)時(shí)面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。
如何正確使用Cox回歸模型
比例風(fēng)險(xiǎn)假定（PH假定）只有滿足該假定前提下，基于Cox模型的分析結(jié)果才是可靠有效的。只需展示各個(gè)自變量分組原始Kaplan-Meier生存曲線，若生存曲線交叉明顯，提示不滿足PH假定中風(fēng)險(xiǎn)人群兩治療組的曲線沒(méi)有明顯交叉，因此適合使用Cox模型進(jìn)行分析（圖1）；而高風(fēng)險(xiǎn)人群兩治療組的生存曲線有著明顯的交叉，這種情況提示了違反PH假設(shè)，Cox模型結(jié)論不可靠（圖2）。
圖1
圖2
除了PH假定以外，使用多因素Cox回歸分析還有一些其他的注意事項(xiàng)。
其他控制混雜因素的方法：分層與匹配
那我們還有沒(méi)有其他方法可以在真實(shí)世界研究中控制混雜因素呢？一種應(yīng)對(duì)方法是，我們可以嘗試使用亞組分析（分層分析）來(lái)處理混雜因素，即根據(jù)該混雜因素的不同類別將研究樣本分成多個(gè)子組，然后在各個(gè)子組中獨(dú)立比較治療效果。這種方法簡(jiǎn)單直觀，但有一個(gè)明顯的缺點(diǎn)，那就是無(wú)法有效處理存在多個(gè)混雜因素的情況。當(dāng)混雜因素較多時(shí)，可能需要?jiǎng)澐殖龇浅６嗟淖咏M，這將導(dǎo)致每個(gè)子組的樣本數(shù)量過(guò)小，無(wú)法進(jìn)行有效的比較[4]。
還有一種應(yīng)對(duì)方法是對(duì)各治療組的患者進(jìn)行匹配。傳統(tǒng)的匹配可以針對(duì)少量的混雜因素進(jìn)行1:1或者1:n的配對(duì)。在面對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)存在較多混雜因素時(shí)，傾向性評(píng)分匹配是一種有效的校正方法。這種方法基于多個(gè)混雜因素來(lái)為每個(gè)患者計(jì)算一個(gè)傾向性評(píng)分。這個(gè)評(píng)分反映了在給定混雜因素的情況下，患者接受某種治療的概率。然后，我們可以根據(jù)相同或相近的傾向性評(píng)分來(lái)對(duì)各治療組的患者進(jìn)行匹配，以達(dá)到控制已知混雜因素的效果，再使用log-rank檢驗(yàn)或Cox模型比較療效[5]。傾向性評(píng)分匹配的優(yōu)點(diǎn)在于，它既可以同時(shí)控制多個(gè)混雜因素，也可以讓研究者使用不需要滿足PH假定的分析方法，例如log-rank檢驗(yàn)。對(duì)傾向性評(píng)分匹配未能完全控制的混雜因素，還可以使用Cox模型進(jìn)一步校正。不過(guò)，傾向性評(píng)分匹配也對(duì)各治療組的樣本量、研究者的軟件操作等有著更高的要求。
真實(shí)世界研究的分析思路：多種統(tǒng)計(jì)方法結(jié)合運(yùn)用
特別是當(dāng)混雜因素較多時(shí)，只靠單一的統(tǒng)計(jì)方法校正混雜因素可能并不充分。值得注意的是，原先在中風(fēng)險(xiǎn)人群中Cox分析顯示兩治療組GRFS上存在顯著差異
P<0.05
但經(jīng)過(guò)傾向性評(píng)分匹配后，Cox分析顯示兩組GRFS的差異未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性
P=0.11
表1 中風(fēng)險(xiǎn)人群傾向性評(píng)分匹配前后生存分析結(jié)果
真實(shí)世界數(shù)據(jù)的解讀重點(diǎn)
在解讀真實(shí)世界研究時(shí)，除了關(guān)注如p值、HR等統(tǒng)計(jì)結(jié)果之外，我們也應(yīng)該關(guān)注研究者對(duì)潛在偏倚的控制情況。例如，研究者是否充分考慮了可能存在的混雜因素，研究者是否對(duì)于需要校正哪些混雜因素進(jìn)行了事先判斷，研究者是否對(duì)所選統(tǒng)計(jì)方法的前置假定進(jìn)行過(guò)評(píng)估，研究者是否使用了多種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法互相驗(yàn)證等。傾向性評(píng)分校正后的單因素和多因素分析顯示研究者盡量控制了混雜因素，結(jié)果當(dāng)然更可靠?；颊叩纳眢w狀況（例如年齡、合并癥等）可能影響藥物的耐受性，而不良反應(yīng)導(dǎo)致的劑量調(diào)整和停藥會(huì)影響患者預(yù)后。在多發(fā)性骨髓瘤等發(fā)病年齡較大的疾病中，需要考慮患者因素對(duì)療效評(píng)估的潛在影響，因此在真實(shí)世界研究中只關(guān)注某一單組的療效以及安全性評(píng)估數(shù)據(jù)可能會(huì)得出誤導(dǎo)性的結(jié)論，而經(jīng)過(guò)校正混雜因素后的數(shù)據(jù)分析會(huì)更有意義。此外，回顧性研究中患者隨訪不規(guī)律，導(dǎo)致疾病進(jìn)展評(píng)估不及時(shí)，而PFS的數(shù)據(jù)相對(duì)容易受到隨訪時(shí)間的影響。
最后，真實(shí)世界研究場(chǎng)景復(fù)雜，例如臨床實(shí)踐中誘導(dǎo)治療和維持治療是一個(gè)整體治療方案，醫(yī)生在選擇誘導(dǎo)治療方案時(shí)已考慮到維持治療方案的選擇，這與臨床試驗(yàn)是不同的。治療方案選擇還會(huì)受到醫(yī)患偏好的影響，而醫(yī)患偏好是藥物療效、安全性、便利性、可及性、醫(yī)保、后續(xù)治療選擇等多種考慮因素的綜合。對(duì)于這種場(chǎng)景，研究者可以合理使用多種統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。當(dāng)中位生存期、log-rank檢驗(yàn)、符合PH假定的多因素cox回歸分析、傾向性評(píng)分匹配都得出一致的結(jié)論，那么讀者有更大的信心認(rèn)為這個(gè)結(jié)果是可靠的。相反，如果不同的方法得出的結(jié)果存在較大差異，那么研究者就需要進(jìn)一步研究這些差異的原因，并可能需要重新評(píng)估陽(yáng)性結(jié)果的可靠程度。而讀者在解讀真實(shí)世界研究結(jié)果時(shí)，除了關(guān)注統(tǒng)計(jì)數(shù)字以外，也需要評(píng)估研究中是否充分控制了混雜偏倚，從而判斷證據(jù)的可信程度。
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