化學(xué)原料藥是對(duì)發(fā)揮藥物藥理和藥效作用具有積極促進(jìn)意義的活性成分，有著極其復(fù)雜的生產(chǎn)工藝。在制藥技術(shù)不斷突破創(chuàng)新的背景下，化學(xué)原料藥制備工藝也有了質(zhì)的提升。制備工藝優(yōu)化是原料藥制備過(guò)程中的關(guān)鍵步驟，因?yàn)橹挥胁粩喔倪M(jìn)和優(yōu)化制備工藝，才能事半功倍地創(chuàng)造出優(yōu)質(zhì)原料藥。通常原料藥制備工藝優(yōu)化的原則和目的是創(chuàng)造出高效、高產(chǎn)能、低廉、環(huán)保的生產(chǎn)工藝。本文筆者結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道和自身經(jīng)歷，總結(jié)了以下幾方面工藝優(yōu)化?？疾榈囊蛩?。
工藝優(yōu)化分為兩大方面—反應(yīng)工藝優(yōu)化和后處理工藝優(yōu)化，其中反應(yīng)工藝優(yōu)化直接決定了起始物料的轉(zhuǎn)化率（以下簡(jiǎn)稱(chēng)轉(zhuǎn)化率）和對(duì)產(chǎn)物的選擇性（即主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的占比，以下簡(jiǎn)稱(chēng)選擇性），對(duì)產(chǎn)率有預(yù)測(cè)作用，處于生產(chǎn)工藝的主導(dǎo)、支配地位，而后處理工藝直接決定了實(shí)際產(chǎn)率的高低和終產(chǎn)品的質(zhì)量（純度、含量等），二者相輔相成。
一、反應(yīng)工藝
反應(yīng)工藝優(yōu)化旨在最大化提高合成反應(yīng)的起始物料轉(zhuǎn)化率和對(duì)產(chǎn)物的選擇性（減少副產(chǎn)物生成），主要考慮投料比、加料速度、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶媒類(lèi)型和用量、促進(jìn)劑/抑制劑的選擇等因素。
1.1 投料比
投料比通常是合成反應(yīng)中影響反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率和對(duì)產(chǎn)物選擇性最顯著的因素，也是工藝優(yōu)化方面最?？疾榈囊蛩?。投料比的優(yōu)化方法通常是以一個(gè)比例為基準(zhǔn)，保持其中一種物料的當(dāng)量數(shù)不變，其他一種或幾種物料的當(dāng)量數(shù)在一定范圍內(nèi)變化，變化范圍通常遵循“先大后小”原則，即先考查大范圍變化，如±50 %，以確定基本的變化趨勢(shì)，然后再考查較小范圍的比例變化（如±10 %）對(duì)反應(yīng)效果的影響。例如，筆者在做一種哌嗪類(lèi)物質(zhì)和Boc酸酐的反應(yīng)優(yōu)化時(shí)，保持哌嗪類(lèi)物質(zhì)的當(dāng)量數(shù)不變，變換Boc酸酐的當(dāng)量數(shù)，以1：0.5的投料比為基準(zhǔn)，先進(jìn)行了大范圍的篩選，從1：0.3~1：1，得出基本的變化趨勢(shì)：Boc酸酐投料量增加，哌嗪類(lèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)化率提高，但是副產(chǎn)物的占比也升高。然后進(jìn)行小范圍的細(xì)化，從1：0.4~1：0.6，最終確定了1：0.5為最佳投料比，此比例既能保證哌嗪類(lèi)物質(zhì)有一定的轉(zhuǎn)化率，又能較好地控制住副產(chǎn)物的生成。
1.2 加料速度
對(duì)于有些反應(yīng)，尤其是放熱反應(yīng)，加料速度直接影響反應(yīng)的活性和劇烈性，進(jìn)而影響對(duì)產(chǎn)物的選擇性。仍以筆者做的哌嗪類(lèi)物質(zhì)和Boc酸酐反應(yīng)優(yōu)化為例，由于此反應(yīng)放熱劇烈，故Boc酸酐采取滴加方式，滴加速度必須控制得當(dāng)，否則大量的放熱加劇反應(yīng)進(jìn)行，會(huì)降低哌嗪類(lèi)物質(zhì)對(duì)Boc酸酐的選擇性。筆者在考查滴加速度時(shí)，在10~120 min內(nèi)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的占比隨滴加速度降低而提高，但繼續(xù)延長(zhǎng)滴加時(shí)間，反應(yīng)對(duì)產(chǎn)物的選擇性并未進(jìn)一步提升，故最終選擇將滴加時(shí)間控制在120 min左右。
1.3 反應(yīng)溫度
反應(yīng)溫度直接影響反應(yīng)物的活性，通常溫度升高，反應(yīng)物分子間相互作用的速率加快，從而提高反應(yīng)速度。但是有些反應(yīng)如果溫度較高會(huì)降低對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率。例如，筆者做的哌嗪類(lèi)物質(zhì)和Boc酸酐反應(yīng)，如果反應(yīng)溫度超過(guò)5 ℃，副產(chǎn)物的占比會(huì)達(dá)到10 %，若是室溫下反應(yīng)，副產(chǎn)物占比更是高達(dá)40 %，溫度升高嚴(yán)重影響了反應(yīng)對(duì)主產(chǎn)物的選擇性，因此最終反應(yīng)溫度定為-5~5 ℃；另有研究者做過(guò)頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)工藝優(yōu)化研究，同樣考查了反應(yīng)溫度的影響，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度為15 ℃時(shí)，產(chǎn)率最高。當(dāng)溫度繼續(xù)升高時(shí)，產(chǎn)率變低。但反應(yīng)溫度也不應(yīng)太低，溫度過(guò)低反應(yīng)速度過(guò)慢，反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)。因此如何確定反應(yīng)溫度，應(yīng)在一定溫度范圍內(nèi)對(duì)其進(jìn)行單因素考查，重點(diǎn)考查溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率的影響。
1.4 反應(yīng)時(shí)間
反應(yīng)時(shí)間的確定取決于其中投入量為少量的一種反應(yīng)物是否完全反應(yīng)，以及完全反應(yīng)后繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間是否會(huì)改善對(duì)產(chǎn)物的選擇性和提高產(chǎn)率。關(guān)鍵在于采取合適的反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法（過(guò)程控制方法），具體實(shí)施方式為每隔一段時(shí)間取反應(yīng)液進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至占少量的反應(yīng)物未檢出即代表反應(yīng)完全。最常用、最簡(jiǎn)捷的監(jiān)測(cè)方法為T(mén)LC，對(duì)于在TLC上顯色弱的物質(zhì)，應(yīng)采取其他方法，如GC、LC、GC-MS、LC-MS等。例如，筆者做的哌嗪類(lèi)物質(zhì)和Boc酸酐反應(yīng)就因?yàn)檎也坏胶线m的TLC顯色方式，故采取GC作為監(jiān)測(cè)方法，具體實(shí)施方式為每隔1 h進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至Boc酸酐（投入量為少量）在GC中未檢出，并同時(shí)考查了反應(yīng)過(guò)夜時(shí)的效果，從而確定反應(yīng)時(shí)間為1-2 h。
1.5 溶媒類(lèi)型和用量
溶媒類(lèi)型的選擇需綜合考慮反應(yīng)物、產(chǎn)物、催化劑等物料在各種溶媒中的溶解性以及溶媒是否與反應(yīng)物、產(chǎn)物和催化劑等物料發(fā)生反應(yīng)（尤其是各種物料在某種溶媒中的穩(wěn)定性）。例如，醇類(lèi)溶劑易釋放質(zhì)子，不適合作為酰胺類(lèi)、腈類(lèi)等堿性物質(zhì)的反應(yīng)溶媒；又如酰胺類(lèi)、酰鹵類(lèi)物質(zhì)在水中易水解，需謹(jǐn)慎用水作為反應(yīng)溶媒；再如從安全、環(huán)保、可循環(huán)利用角度考慮，需盡量減少和避免二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、正己烷等低沸點(diǎn)、易溶脹、不易回收利用的溶劑的使用……反應(yīng)溶媒的最直觀、最重要影響仍需通過(guò)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率、對(duì)產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率來(lái)判定。筆者在做哌嗪類(lèi)物質(zhì)與Boc酸酐反應(yīng)工藝優(yōu)化時(shí)，考查了甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、水以及混合溶媒—如甲醇/水等多種溶媒的影響，通過(guò)對(duì)產(chǎn)率的預(yù)測(cè)最終確定了甲醇作為反應(yīng)溶媒。另有研究者在做鹽酸?？颂婺岷铣晒に噧?yōu)化時(shí)考查了各種醇類(lèi)溶媒。研究發(fā)現(xiàn)，在甲醇和乙醇單一體系的溶劑條件下成鹽所得產(chǎn)品性狀為不均一的顆粒，在異丙醇單一體系、異丙醇甲醇混合體系以及異丙醇乙醇混合體系的溶劑體系下，能夠形成粉末，綜合考慮固體的性狀、產(chǎn)率以及固體純度情況，最終選甲醇與異丙醇體積比1:1的溶媒體系。
溶媒用量直接決定了反應(yīng)物、催化劑等在反應(yīng)體系中的濃度，微觀上決定了反應(yīng)物、催化劑分子的相互作用空間和接觸概率，對(duì)于轉(zhuǎn)化率、選擇性和產(chǎn)率具有重要影響。另外，從節(jié)能、節(jié)省成本角度考慮，在能保證產(chǎn)率的前提下建議盡量減少溶媒用量。筆者在做哌嗪類(lèi)物質(zhì)和Boc酸酐反應(yīng)合成工藝優(yōu)化時(shí)，以甲醇作溶劑，考查了哌嗪類(lèi)物質(zhì)濃度從1.25~5 M的反應(yīng)效果，發(fā)現(xiàn)加大甲醇用量，降低濃度到2 M時(shí)，反應(yīng)對(duì)主產(chǎn)物選擇性提升明顯，若繼續(xù)降低濃度至2 M以下，對(duì)選擇性提升效果有限，后續(xù)通過(guò)放大實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了反應(yīng)選擇性的穩(wěn)定性，最終確定濃度為2 M。
1.6 促進(jìn)劑/抑制劑的選擇
對(duì)于許多合成反應(yīng)，為了加快反應(yīng)速率，提高對(duì)主產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率，通常在反應(yīng)體系中使用添加劑—促進(jìn)劑/抑制劑，其中促進(jìn)劑的作用主要是加快反應(yīng)速率、提高主產(chǎn)物的占比，如催化劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑；抑制劑的主要作用是抑制副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等雜質(zhì)的生成、提高主產(chǎn)物的穩(wěn)定性。仍以筆者做的哌嗪類(lèi)物質(zhì)和Boc酸酐反應(yīng)為例，筆者嘗試在反應(yīng)體系中加入酸或堿以提高哌嗪類(lèi)物質(zhì)對(duì)Boc酸酐的選擇性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入酸后，無(wú)論醋酸還是鹽酸，副產(chǎn)物占比高達(dá)30 %；加入堿后（如NaOH），確實(shí)能在一定程度上減少副產(chǎn)物生成，副產(chǎn)物占比甚至能低至6 %，但是對(duì)于提升選擇性的幅度有限，且加入堿后增加了原料—哌嗪類(lèi)物質(zhì)回收利用的難度，故最終確定不在反應(yīng)體系中加入酸或堿；另外，有研究者在做頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)工藝優(yōu)化研究時(shí)考查了成鹽劑的類(lèi)型，他們考查了異辛酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉三種成鹽劑對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異辛酸鈉作為成鹽劑時(shí)，產(chǎn)率可達(dá)94 %以上，明顯高出另外兩種成鹽劑。
反應(yīng)工藝中除了以上?？疾榈囊蛩赝?，有的反應(yīng)考查反應(yīng)體系酸堿度、含水量（對(duì)濕度較敏感的反應(yīng)）、氧氣量（產(chǎn)物易被氧化的反應(yīng)）、壓強(qiáng)（高壓反應(yīng)和低壓反應(yīng)）等因素對(duì)反應(yīng)效果的影響，具體考查哪些因素取決于反應(yīng)類(lèi)型，應(yīng)從熟悉反應(yīng)機(jī)理入手。
二、后處理工藝
后處理工藝指通過(guò)萃取、減壓過(guò)濾、蒸餾、干燥、滲析、鹽析、洗滌、結(jié)晶等方式對(duì)合成反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行提純，以獲得符合要求的終產(chǎn)品，如純度、含量達(dá)標(biāo)。后處理工藝優(yōu)化主要考慮的因素有萃取溶劑類(lèi)型和用量、結(jié)晶溶劑類(lèi)型和用量、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時(shí)間、晶種類(lèi)型等。
2.1 萃取溶劑類(lèi)型和用量
對(duì)于有機(jī)合成反應(yīng)而言，萃取是最常用的后處理方式。因大多數(shù)有機(jī)物在有機(jī)溶劑中溶解性相對(duì)在水中更好，故此方式主要為了除去粗產(chǎn)物中水溶性物質(zhì)。常用的萃取溶劑為二氯甲烷/1，2-二氯乙烷/乙酸乙酯/甲苯和水。筆者在做一種哌嗪衍生物的后處理工藝優(yōu)化時(shí)，共考查了二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和和乙酸乙酯共三種萃取時(shí)的有機(jī)溶劑。結(jié)果表明，在有機(jī)溶劑和水的用量一致時(shí)，無(wú)論終產(chǎn)物純度和產(chǎn)率，均是二氯甲烷的效果最佳。后來(lái)以二氯甲烷和水作為萃取溶劑，考查了二氯甲烷的用量，分別考查了二氯甲烷與水的體積比為3：1、2：1、1：1和0.5：1，在保證產(chǎn)率和產(chǎn)物純度的前提下，同時(shí)遵循節(jié)能、環(huán)保理念，盡可能減少二氯甲烷用量，最終確定了二氯甲烷與水的體積比為1：1。
2.2 結(jié)晶溶劑類(lèi)型和用量
結(jié)晶也是有機(jī)合成反應(yīng)的后處理中很常用的一種提純手段，需要考慮的首要因素就是選擇合適的結(jié)晶溶劑，即要保證產(chǎn)品的質(zhì)量（純度、含量等），又要盡力提高結(jié)晶收率，以盡量減少產(chǎn)品損失和提高結(jié)晶的效率。常用的結(jié)晶溶劑有正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)己烷、乙醚、石油醚等。筆者在做一種哌嗪衍生物的后處理工藝優(yōu)化時(shí)，共考查了正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚、甲基環(huán)己烷四種結(jié)晶溶劑，在保持結(jié)晶溫度、時(shí)間和用量一致情況下，四種溶劑結(jié)晶得到的產(chǎn)物純度均符合要求，但正己烷結(jié)晶得到的產(chǎn)物性狀最好、收率最高，達(dá)到90 %，故最終選擇正己烷作為結(jié)晶溶劑。
選定合適的結(jié)晶溶劑后，溶劑用量也是一項(xiàng)重要的因素：用量過(guò)多，產(chǎn)物易被溶解，不易析出；用量過(guò)少，不易將產(chǎn)物從良溶劑中置換出來(lái)。有研究者在做頭孢噻肟鈉的生產(chǎn)工藝優(yōu)化時(shí)，采用異丙醇作為結(jié)晶溶劑，考查了異丙醇的用量對(duì)收率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在溶劑用量為60-140 ml范圍，起初階段増加異丙醇的用量，產(chǎn)率的提升較為明顯，在后期異丙醇用量増加則對(duì)產(chǎn)率的影響不明顯。在保證成本的前提下，選擇100 ml作為結(jié)晶異丙醇用量。
2.3 結(jié)晶溫度
結(jié)晶溫度同樣是采取結(jié)晶提純時(shí)很重要的一個(gè)因素，通常溫度越低，越有利于產(chǎn)物的析出，但結(jié)晶溫度較低，產(chǎn)物往往呈現(xiàn)塊狀，有時(shí)在生產(chǎn)上不利于下料收集，故選擇合適的結(jié)晶溫度顯得尤為重要。除了常見(jiàn)的恒溫條件下結(jié)晶，有時(shí)也可采取程序降溫的方式結(jié)晶，程序降溫有利于產(chǎn)物緩慢地析出，有時(shí)會(huì)比恒溫結(jié)晶收率更高，如筆者在做一種哌嗪衍生物結(jié)晶條件摸索時(shí)，對(duì)比了以上兩種結(jié)晶方式，在結(jié)晶溶劑和用量一致的條件下，程序降溫結(jié)晶獲得收率高出恒溫結(jié)晶的約20 %。
2.4 結(jié)晶時(shí)間
結(jié)晶時(shí)間也對(duì)結(jié)晶收率產(chǎn)生重要的影響，通常在一定時(shí)間范圍內(nèi)，結(jié)晶時(shí)間越長(zhǎng)，析出的固體越多，但達(dá)到一定時(shí)間后，收率隨時(shí)間的延長(zhǎng)增長(zhǎng)會(huì)比較緩慢甚至不增長(zhǎng)。仍以筆者做的一種哌嗪衍生物結(jié)晶條件摸索為例，當(dāng)結(jié)晶時(shí)間在0.5~2 h內(nèi)，收率隨時(shí)間延長(zhǎng)增長(zhǎng)顯著，0.5 h的收率僅為60 %上下，而2 h的收率可達(dá)到80 %~90 %，但繼續(xù)延長(zhǎng)至3 h、4 h，收率未能達(dá)到90 %以上，故2 h即為結(jié)晶時(shí)間的極值。
2.5 晶種類(lèi)型
結(jié)晶時(shí)加入晶種的類(lèi)型往往決定產(chǎn)物的晶型，如加入長(zhǎng)棒狀晶種，得到的通常是棒狀晶體；加入無(wú)定形晶種，得到的通常是粉末。這一點(diǎn)有研究者在做頭孢噻肟鈉結(jié)晶條件摸索時(shí)驗(yàn)證過(guò)。而筆者在做一種哌嗪衍生物結(jié)晶條件摸索時(shí)，曾嘗試過(guò)加入顆粒狀的標(biāo)準(zhǔn)品作為晶種，最終得到的是均勻細(xì)小的顆粒狀，同樣驗(yàn)證了上述的觀點(diǎn)。近些年來(lái)，業(yè)內(nèi)對(duì)于原料藥晶型的研究越來(lái)越重視，尤其對(duì)于仿制藥研究而言，哪怕與原研藥的晶型有些許差異，產(chǎn)品的質(zhì)量（生物利用度、溶出度、釋放度、熔點(diǎn)等）也會(huì)千差萬(wàn)別。因此，對(duì)于獲得目標(biāo)晶型而言，結(jié)晶時(shí)加入形狀相同或相近的晶種會(huì)大有裨益。
除上述考查因素外，后處理工藝優(yōu)化有時(shí)也考查萃取次數(shù)、溶劑洗滌次數(shù)和用量、干燥溫度和時(shí)間、蒸餾溫度和時(shí)間等因素，具體應(yīng)考查因素應(yīng)因工藝而異
三、總結(jié)
本文筆者結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道和自身經(jīng)歷，從反應(yīng)工藝優(yōu)化和后處理工藝優(yōu)化兩大方面、十一個(gè)維度論述了原料藥制備工藝優(yōu)化的考查因素和實(shí)施方法，旨在為廣大原料藥合成研究人員和生產(chǎn)人員提供思路，力爭(zhēng)將每一項(xiàng)工藝做到綠色、簡(jiǎn)捷、低廉，為生產(chǎn)出高質(zhì)量的原料藥助力！不足之處，還望廣大同行批評(píng)指正！
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