醫(yī)療器械無論是在研發(fā)過程中還是拿到注冊證以后，都可能發(fā)生變化，這些變化有大有小，需要怎樣的手續(xù)，多數(shù)企業(yè)一直是霧里看花，模棱兩可。因此，筆者結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)，與同行們分享一下自己的經(jīng)歷。
首先，我們看一看法規(guī)背景：
《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）規(guī)定：
第79條 注冊人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開展醫(yī)療器械上市后研究，對醫(yī)療器械的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)，加強(qiáng)對已上市醫(yī)療器械的持續(xù)管理。
已注冊的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)工藝、適用范圍、使用方法等發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，有可能影響該醫(yī)療器械安全、有效的，注冊人應(yīng)當(dāng)向原注冊部門申請辦理變更注冊手續(xù)；發(fā)生其他變化的，應(yīng)當(dāng)在變化之日起30日內(nèi)向原注冊部門備案。
注冊證載明的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍、產(chǎn)品技術(shù)要求、進(jìn)口醫(yī)療器械的生產(chǎn)地址等，屬于前款規(guī)定的需要辦理變更注冊的事項(xiàng)。注冊人名稱和住所、代理人名稱和住所等，屬于前款規(guī)定的需要備案的事項(xiàng)。境內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)地址變更的，注冊人應(yīng)當(dāng)在辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可變更后辦理備案。
發(fā)生其他變化的，注冊人應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量管理體系要求做好相關(guān)工作，并按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。
第80條 對于變更注冊申請，技術(shù)審評機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)針對變化部分進(jìn)行審評，對變化后產(chǎn)品是否安全、有效、質(zhì)量可控形成審評意見?！ ?/span>
在對變更注冊申請進(jìn)行技術(shù)審評時(shí)，認(rèn)為有必要對質(zhì)量管理體系進(jìn)行核查的，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)組織開展質(zhì)量管理體系核查。
第81條 醫(yī)療器械變更注冊文件與原醫(yī)療器械注冊證合并使用，有效期截止日期與原醫(yī)療器械注冊證相同。
仔細(xì)閱讀，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療器械注冊變更的相關(guān)手續(xù)，法規(guī)已經(jīng)明確的挺清楚了，我們平時(shí)經(jīng)常遇到的許可事項(xiàng)變更一般有四種：
1）產(chǎn)品型號、規(guī)格的變更
一般是刪除原型號或增加新型號等情形。如某企業(yè)注冊證“型號、規(guī)格”由“0.25mL；0.5mL；0.75mL；1mL；1.25mL；1.5mL”變更為“0.25 mL；0.5 mL；0.6 mL；0.75 mL；0.9 mL；1 mL；1.1mL；1.25 mL；1.4 mL；1.5 mL”。
2）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成的變更
多為技術(shù)革新或設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化或配方變化。如某企業(yè)申請結(jié)構(gòu)及組成變更：由“由導(dǎo)管、球囊、尖端、二通旋塞、排泄口組成。其中導(dǎo)管、球囊、尖端由硅膠制成，二通旋塞由聚碳酸酯（PC）制成。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，無菌提供。”變更為“PPB-24F由導(dǎo)管、球囊、尖端、二通旋塞、排泄口組成，其中導(dǎo)管、球囊、尖端由硅膠制成，二通旋塞由聚碳酸酯（PC）制成；PPB-24F-S由導(dǎo)管、球囊、尖端、二通旋塞、排泄口、持續(xù)注水三通組成，其中持續(xù)注水三通由三通接頭、單向閥公母接頭、保護(hù)帽組成。導(dǎo)管、球囊、尖端由硅膠制成，三通接頭主體、單向閥公母接頭由聚碳酸酯（PC）制成，三通接頭開關(guān)和保護(hù)帽由聚乙烯（PE）制成。產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，無菌提供。”
3）適用范圍、預(yù)期使用人群的變更
多數(shù)為縮小適用范圍或進(jìn)一步規(guī)范適用范圍等情形。如某企業(yè)適用范圍由“主要用于產(chǎn)后出血時(shí)的子宮填塞止血。”變更為“用于產(chǎn)后出血時(shí)填塞子宮以減少出血。”
4）產(chǎn)品技術(shù)要求變更
一般是性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法的變化，以及行業(yè)里最常見的被動(dòng)變更：國標(biāo)升版。如某企業(yè)申請變更產(chǎn)品技術(shù)要求中的產(chǎn)品性能指標(biāo)以及檢測方法：
①性能指標(biāo)變化項(xiàng)目包括動(dòng)力粘度、注射器柄推擠力、溶脹度（交聯(lián)度）以及注射針相關(guān)性能；
②檢測方法變化項(xiàng)目包括外觀、有效使用量測定、粒徑檢測、pH值、滲透壓、動(dòng)力粘度、重金屬含量、注射器柄推擠力、溶脹度、紅外鑒別、 紫外吸收、無菌試驗(yàn)、交聯(lián)劑1，4丁二醇二縮水甘油基醚（BDDE）的殘留量測定、乙醇?xì)埩袅繙y定以及注射針性能檢測方法。
以上四種類型是我們最常見到的需要監(jiān)管部門審批的情形，但本文，筆者想結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)和同行們分享一下注冊證上那些未載明的事項(xiàng)：
1）顏色
某些有源產(chǎn)品其注冊證未規(guī)定產(chǎn)品顏色，如外殼原本是白色，由于市場原因，想變?yōu)榫G色，這算不算實(shí)質(zhì)性變更？我們對變化情況進(jìn)行整體評估，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，外殼顏色的變化，它不屬于實(shí)質(zhì)性變更。
2）主要原材料供應(yīng)商變更
一般情況下，供應(yīng)商的變更是不需要監(jiān)管部門審批的，尤其是一些執(zhí)行國、行標(biāo)的原材料，如鈦合金，其標(biāo)準(zhǔn)要求很統(tǒng)一，這種情況，更換供應(yīng)商就不屬于實(shí)質(zhì)性變更。但也有特殊情況，如某些靈敏度很高、非標(biāo)定制類的原材料，其標(biāo)準(zhǔn)要求不統(tǒng)一或者是要求很寬泛，我們評價(jià)產(chǎn)品的安全性、有效性，很可能就會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)，這種情況，它就屬于實(shí)質(zhì)性變更。
3）工藝參數(shù)變更
工藝參數(shù)的變更，是每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的必經(jīng)之路。雖然法規(guī)編寫人員和監(jiān)管部門不希望我們變，但實(shí)際生產(chǎn)，尤其是大批量，不可能不變化，如：
①凍干：我們在注冊申報(bào)時(shí)，整個(gè)凍干過程需要5天，拿到注冊后，開始連續(xù)生產(chǎn)，在未來長達(dá)兩到三年的時(shí)間里，我們本著“工藝優(yōu)化、節(jié)能降耗、減輕患者負(fù)擔(dān)”的宗旨，進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，凍干過程由5天變?yōu)?天，這算不算實(shí)質(zhì)性變更？同理，對變化情況進(jìn)行整體評估，依然會(huì)發(fā)現(xiàn)，它不屬于實(shí)質(zhì)性變更。
②生產(chǎn)中，某個(gè)過程是濕熱滅菌，現(xiàn)在要變成輻照滅菌，這屬于實(shí)質(zhì)性變更，因?yàn)樗墙厝徊煌膬煞N方式。
③初包裝，原本是塑料瓶，現(xiàn)在變成了玻璃瓶，這也是實(shí)質(zhì)性變更。
④………….
以上幾種情況，是生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常遇到且十分糾結(jié)的一些事，什么是“實(shí)質(zhì)性變更”，這個(gè)把控尺度，除了來源于企業(yè)自己的風(fēng)險(xiǎn)評估，還取決于法規(guī)的強(qiáng)制要求以及監(jiān)管部門的認(rèn)知和態(tài)度。如有源產(chǎn)品許可事項(xiàng)變更注冊時(shí)，是否需要進(jìn)行檢測：若電氣元件不發(fā)生變化，發(fā)生其他變化的，需對產(chǎn)品的變化情況進(jìn)行整體評估，如外殼構(gòu)造改變、設(shè)備整體密封性能改變，變化部分如不涉及電氣安全標(biāo)準(zhǔn)或電磁兼容標(biāo)準(zhǔn)的要求，則無需另行檢測；如變化部分涉及電氣連接、影響電氣安全標(biāo)準(zhǔn)/電磁兼容標(biāo)準(zhǔn)要求，需重新判定或評估，對變更部分涉及的性能指標(biāo)應(yīng)一并進(jìn)行檢測。
但，無論是實(shí)質(zhì)性變更還是非實(shí)質(zhì)性變更，企業(yè)都應(yīng)按照設(shè)計(jì)開發(fā)變更的要求，進(jìn)行各種驗(yàn)證及內(nèi)部控制。眾所周知，實(shí)質(zhì)性變更需要監(jiān)管部門審批，那非實(shí)質(zhì)性呢，除了滿足內(nèi)部的質(zhì)量體系要求外，還要依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》第79條：在變化之日起30日內(nèi)向原注冊部門備案。
最后跟大家分享一個(gè)小的知識點(diǎn)：什么是備案？備案不是審批，是信息告知，是企業(yè)在保證產(chǎn)品安全、有效的前提下，可以自行優(yōu)化變更的一種方式。
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