毫無疑問，醫(yī)療器械是挽救生命的重要工具。從HIV血液診斷檢測、血糖自測等體外診斷IVD，到應(yīng)用于監(jiān)測X射線管性能的軟件作為醫(yī)療器械(SaMD)，再到手持手術(shù)器械等I類醫(yī)療器械。醫(yī)療器械在改善全世界患者的健康方面發(fā)揮著重要作用，但也存在著潛在的不良風(fēng)險，必須嚴(yán)格監(jiān)管。生物相容性測試是觀察醫(yī)療器械的化學(xué)組成、滅菌過程和設(shè)備接觸類型與患者組織和生理系統(tǒng)相互作用的過程。這種測試是醫(yī)療器械安全評估的關(guān)鍵步驟。
2、FDA認(rèn)證時，致敏性測試的重點是哪些？
致敏性依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)是10993-10，同樣建議實驗室出具符合GLP的報告，而審核員在拿到報告后會在報告中重點關(guān)注下列內(nèi)容:
(一般用于510(k)申請的報告都為英文，所以為了能讓大家在英文報告中找到對應(yīng)內(nèi)容，這里我們使用英文相關(guān)術(shù)語，避免歧義)
1.致敏性測試的類型：主要的實驗類型有三種，包括Guinea Pig Maximization Test (GPMT), LLNA (per ASTM F2148), Buehler Dermal Sensitization (Per ISO 10993-10)?；蛘咂渌椒?。
FDA當(dāng)前推薦適用GPMT方法，也就是上述的Guinea Pig Maximization Test. 如果實驗使用了其它方法，那么FDA需要提供使用其它方法的詳細(xì)描述；
2. 實驗樣品信息：報告中需要包含用于此次實驗樣品的信息，比如部件名稱，材料名稱等；注意，需要確保試驗樣品為產(chǎn)品的最終形態(tài)，也就是和產(chǎn)品上市的狀態(tài)保持一致，不建議提供原材料作為實驗樣品。
3. Extraction Conditions
a. Test Article Extraction Ratio
樣品的浸提比例一般包括，6 cm2/ml (<0.5mm thick), 3 cm2/ml (>0.5mm thick), 1.25 cm2/ml (elastomer >1mm thick), 0.2 g/ml (elastomers), 0.1 g/ml (non-elastomers). 或者其它比例。
FDA當(dāng)前推薦使用基于面積來浸提，也就是上述的6 cm2/ml (<0.5mm thick), 3 cm2/ml (>0.5mm thick), 1.25 cm2/ml (elastomer >1mm thick)。如果實驗使用了基于重量來確定浸提比例，則需要給出合理的解釋。FDA認(rèn)為使用重量來代替面積可能會因為不充足的樣品量而導(dǎo)致假陰性的結(jié)果，所以如果給出解釋，那么應(yīng)該重點解釋基于重量確定的浸提比例而得到的樣本量應(yīng)該等于或優(yōu)于基于面積確定的浸提比例而得到的樣本量。
至于如果確定6 cm2/ml (<0.5mm thick), 3 cm2/ml (>0.5mm thick), 還是1.25 cm2/ml (elastomer >1mm thick)，那么就要根據(jù)樣本的物理特征了，正如括號中備注的，小于或大于0.5mm厚度，或者帶有彈性且大于1mm厚度等條件來決定。
b. Extraction Vehicle
浸提介質(zhì)一般包括Polar Vehicle (0.9% Sodium chloride), Non-Polar Vehicle (Vegetable, Sesame or Cotton Seed Oil),或者其它。
FDA當(dāng)前推薦使用極性(Polar Vehicle)和非極性溶劑(Non-Polar Vehicle)分別浸提。也就是上述兩種浸提介質(zhì)都要使用。如果使用其它浸提介質(zhì)，需要給出合理的解釋。
c. Extraction Conditions
浸提條件一般包括37℃ for 24 hr, 37℃ for 72 hr, 50℃ for 72 hr, 70℃ for 24 hr, 121℃ for 1 hr, 或者其它浸提條件。
FDA當(dāng)前推薦使用50℃ for 72 hr, 或者70℃ for 24 hr。
如果使用37℃ for 24 hr, 或37℃ for 72 hr，則需要給說明器械的臨床使用時間是否大于浸提時間。
如果使用121℃ for 1 hr，則需要給說明為什么此浸提溫度對產(chǎn)品的浸提物不會有影響。
d. Was the test extract diluted, filtered, or was the pH adjusted?
FDA當(dāng)前建議在報告中明確包含浸提液狀態(tài)的描述，此描述應(yīng)可以清晰的說明浸提液是否在使用前經(jīng)過稀釋，過濾或者調(diào)節(jié)pH值。
FDA期待的描述中，應(yīng)該清楚的表明，浸提液在使用前沒有經(jīng)過上述處理。
e. Positive Control
FDA當(dāng)前建議在報告中明確包含陽性對照的描述，此描述應(yīng)該可以清晰的體現(xiàn)
1）Conducted concurrently with test article
2) Historical control <3 months from the time of test
3) Historical control >3 months from the time of test
4) No Positive Control
陽性對照應(yīng)該是上述1）或2）的狀態(tài)。
如果出現(xiàn)3）或4）的情況，則說明此實驗不符合ISO 1033-10，Clause 4.0(d)的要求，需要重新進(jìn)行測試。
f. What is the positive control?
FDA當(dāng)前建議在報告中明確陽性對照是什么，DNCB(0.05-0.5%), DNCB (≥0.5%)，或者其它。
FDA當(dāng)前推薦使用DNCB(0.05-0.5%)作為陽性對照。
如果使用DNCB (≥0.5%)作為陽性對照，需要對評價是否對此實驗最終結(jié)果的可接受性和敏感性有影響。
如果使用其它物質(zhì)作為陽性對照，則需要給出使用這種物質(zhì)的合理性。
g. Negative Control
FDA當(dāng)前建議在報告中明確包含陰性對照的描述，此描述應(yīng)該可以清晰的體現(xiàn)所使用的陰性對照信息。
FDA當(dāng)前推薦使用Extraction vehicles without test material only作為陰性對照，如果使用了其它的陰性對照，則需要提供合理性評價。
h. Extract/Test Article is clear?
FDA當(dāng)前建議在報告中包含對浸提物質(zhì)的狀態(tài)進(jìn)行描述，浸提介質(zhì)中的測試樣本是否清晰，比如不渾濁，沒有顆粒，沒有顏色改變，沒有膨脹或者降解.
FDA期待的描述中應(yīng)該如上述所列，沒有這些情況出現(xiàn)。
i. Extract Storage Conditions
浸提溶劑的存儲條件包括兩種Used by 24 hrs post-extraction, 和Stored (>24 hrs)。也就是浸提后的溶劑是否在24小時內(nèi)使用。
FDA當(dāng)前建議浸提后的溶劑需要在24小時內(nèi)使用，否則需要給出合理的解釋，并提供使用存儲了24小時后的浸提溶劑進(jìn)行實驗對結(jié)果沒有影響的證據(jù)。
一般建議浸提后立即使用。
4. Methods
a. Test System
FDA當(dāng)前推薦的實驗細(xì)胞毒性的實驗系統(tǒng)為≥10 Test & ≥5 Control Males and/or Females that are/were not pregnant, 注意需要注明實驗中使用的雌性動物么有懷過孕。
如果不是此實驗系統(tǒng)，則需要提供替代細(xì)胞類型的描述，并給出合理的解釋。
b. Were three pairs of intradermal injections given on the backs of the animals
FDA當(dāng)前建議在報告中包含對實驗動物背部進(jìn)行皮內(nèi)注射的描述，此描述應(yīng)包括必要的信息，可以讓審核員清晰的判斷在動物背部進(jìn)行的皮內(nèi)注射的方法是否符合下面的要求:
Test animals
1.Two 0.1 ml of a 1:1 FCA/vehicle mixture
2.Two 0.1 ml of test extract
3.Two 0.1 ml of a 1:1 mixture of the 1:1 FCA and text extract
Control animals
1.Two 0.1 ml of a 1:1 FCA/vehicle mixture
2.Two 0.1 ml of test extract
3.Two 0.1 ml of a 1:1 mixture of the 1:1 FCA and text extract
FDA審核員期望此部分的實驗是按照上述要求實施的，如果不是，則需要給出理由。
c. On day 6 after injection
FDA當(dāng)前建議在報告中包含描述，此描述可以清晰的表明是否在注射后第6天的實施了下列操作
Approximately 24h before Induction II, clip and treat the injection sites with a 10% sodium lauryl sulfate (SLS) in petroleum jelly (any remining SLS should be removed prior to Induction II treatment)
如果沒有實施上述操作，則需要給出理由。
d. On day 7 after injection
FDA當(dāng)前建議在報告中包含描述，此描述可以清晰的表明是否在注射后第7天的實施了下列操作:
Saturate (-0.3ml) the 2x4 cm filter paper patches with test extract or control vehicle applied to injection area for 48 hours and remove the patches after 48 hours.
如果沒有實施上述操作，則需要給出理由。
e. 14 Days after removal of Induction patches
FDA當(dāng)前建議在報告中包含描述，此描述可以清晰的表明是否在移除貼片后14天的實施了下列操作:
Clip the right and left flank areas of each guinea pig and saturate 2x2 cm patches/hilltop chambers with test extract or control vehicle. (One flank should be treated with patch/chamber containing the test extract, while the other flank should be treated with the control vehicle. Patches/chambers should be left in place for 24 hours before removal)
如果沒有實施上述操作，則需要給出理由。
f. Were there deviations?
FDA當(dāng)前建議報告中明確結(jié)果是否存在偏差，如果存在，則需要提供解釋，為什么此偏差不會影響結(jié)果的有效性。
5. Results
a. Did animals appear normal, and were there any deaths?
FDA當(dāng)前建議報告中明確體現(xiàn)實驗用動物的狀態(tài)，是否存在任何死亡情況。
一般來說，實驗動物應(yīng)該外觀正常，沒有死亡。如果出現(xiàn)不正常的外觀或者死亡情況，則需要對這些不良時間進(jìn)行調(diào)查，并根據(jù)調(diào)查結(jié)果評估是否影響實驗結(jié)果。
b. Was the Magnusson and Kligman score < 1.0 for the polar extract in all test and control animals?
FDA當(dāng)前建議報告中明確描述是否使用Magnusson and Kligman評分小于1.0來評價極性萃取和對照動物.
如果評分大于等于1，需要提供解釋，為什么此評分不能說明致敏性，以及為什么此評分的對照不影響實驗的有效性。
c. Was the Magnusson and Kligman score < 1.0 for the non-polar extract in all test and control animals?
FDA當(dāng)前建議報告中明確描述是否使用Magnusson and Kligman評分小于1.0來評價非極性萃取和對照動物。
如果評分大于等于1，需要提供解釋，為什么此評分不能說明致敏性，以及為什么此評分的對照不影響實驗的有效性。
d. Were the positive controls ≥ 1.0 in all animals?
FDA當(dāng)前建議報告中明確描述是否所有陽性對照的評分都是大于等于1的。如果不是，則需要提供理由。
6. Conclusion
Sensitizing Potential
FDA當(dāng)前建議報告中明確關(guān)于潛在毒性的測試結(jié)論，實驗結(jié)論一般應(yīng)為non-Sensitizer。如果實驗結(jié)論是Sensitizer，則需要給出為什么此結(jié)論可以被接受。
3、總結(jié)
同細(xì)胞毒性一樣，如果提交的致敏性測試報告，包含了上述6條涉及的內(nèi)容，并且也符合FDA對此項內(nèi)容的預(yù)期，則FDA審核員會很快的結(jié)束致敏性的審核；如果報告包含了上述6條涉及的內(nèi)容，但是其內(nèi)容不符合FDA的預(yù)期，則FDA審核員會花更多時間來審核給出的解釋，或要求提供解釋。
總之，在提交前，甚至測試前，充分和實驗室溝通，確保報告包含這些要素，并且取得符合FDA預(yù)期的結(jié)果，則致敏性的審核將會以最快的速度完成。
后續(xù)，我們會根據(jù)我們的審核經(jīng)驗，針對510(k)提交中各個審核要點，陸續(xù)制作一些列的內(nèi)容，希望可以減少大家在510(k)審核過程中花費的事件，并盡可能的避免一些不必要的問題。
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