剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《一次性使用血液透析器臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，內(nèi)容如下：
一次性使用血液透析器臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對一次性使用血液透析器注冊開展臨床評價，同時也為技術(shù)審評部門審評一次性使用血液透析器臨床評價資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對一次性使用血液透析器臨床評價的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否合適。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于一次性使用血液透析器，包括低通量透析器和高通量透析器，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)用于急、慢性成人腎功能衰竭患者，進(jìn)行常規(guī)的血液透析治療。該產(chǎn)品分類編碼為10-04-01，管理類別為三類。
二、臨床試驗基本要求
一次性使用血液透析器通常需通過臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價，當(dāng)注冊申請人通過臨床試驗開展血液透析器的臨床評價時，可參考本章要求開展臨床試驗。如注冊申請人選擇同品種路徑進(jìn)行臨床評價，需滿足本指導(dǎo)原則第三部分的相關(guān)要求，按照本導(dǎo)則第三部分內(nèi)容提供相應(yīng)資料。
（一）臨床試驗?zāi)康?/span>
臨床試驗需設(shè)定明確、具體的試驗?zāi)康?。申請人可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市（下文簡稱已上市）同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗?zāi)康?。臨床試驗?zāi)康臎Q定了臨床試驗各設(shè)計要素，包括主要評價指標(biāo)、試驗設(shè)計類型、對照試驗的比較類型等，進(jìn)而影響臨床試驗樣本量。
（二）臨床試驗設(shè)計類型
建議開展多中心臨床試驗，臨床試驗類型為前瞻性、隨機(jī)對照。對照組一般選擇透析參數(shù)和膜材料相似的透析器。
（三）入排標(biāo)準(zhǔn)
試驗對象需具有代表性，對入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)需有詳細(xì)說明。試驗對象原則上需為開展維持期血液透析的慢性腎衰竭成年患者，標(biāo)明年齡、性別、原發(fā)病、特殊要求等。排除標(biāo)準(zhǔn)通常包括試驗對象伴有嚴(yán)重貧血，感染，腫瘤，活動出血，嚴(yán)重心、肝、肺臟疾病，精神異?；虿∏椴环€(wěn)定等患者等，或有其他不適合試驗的情況，如產(chǎn)品有風(fēng)險、對患者有傷害或影響療效。
（四）評價指標(biāo)
1.主要評價指標(biāo)
低通量血液透析器主要評價指標(biāo)包括肌酐清除率與尿素氮清除率，對于高通量血液透析器還包括β2微球蛋白（β2-MG）下降率。若注冊申請人通過增大纖維膜的標(biāo)稱孔徑等宣稱擴(kuò)大物質(zhì)清除范圍，除以上主要評價指標(biāo)外，還需根據(jù)產(chǎn)品自身特點增加合適的主要評價指標(biāo)并論述其選擇的合理性，如考慮以λ游離輕鏈為代表的中分子物質(zhì)的清除率作為主要評價指標(biāo)之一。此時，需同時評價患者體內(nèi)白蛋白的丟失情況，以白蛋白下降為主要評價指標(biāo)，明確隨訪時間以及確定依據(jù)。
透析溶質(zhì)清除率需平穩(wěn)透析60min后，在固定工作狀態(tài)下的血流量和透析液流量（通常設(shè)置超濾率0或者10mL/min），同時從透析器動靜脈端抽血，檢測肌酐、尿素氮、β2-MG或λ游離輕鏈等并計算清除率。通常按照如下公式進(jìn)行計算：
和 
采用的濃度單位相同； 是指血液透析器血液入口的溶液濃度； 是指血液透析器血液出口的溶液濃度； 
是指產(chǎn)品入口端的血液流速； 
是指濾過液流速（超濾率）。
2.次要評價指標(biāo)
2.1肌酐下降率、尿素氮下降率、以及適用時的代表性中分子物質(zhì)的下降率。測定透析溶質(zhì)下降率時，在透析開始和結(jié)束時抽血，停止超濾，血流量先減至100mL/min后，停泵立刻從患者體內(nèi)抽血，透析溶質(zhì)下降率＝1－(透析后血濃度／透析前血濃度)％。
注：測定下降率時，在透析開始和結(jié)束時抽血，停止超濾，血流量先減至100mL/min后，停泵立刻從患者體內(nèi)抽血。
2.2超濾率及超濾系數(shù)：超濾率（mL/h）=總除水量（mL）/治療時間(h)。
2.3 C反應(yīng)蛋白、透析開始時和透析15min后血氣、透析開始后15min白細(xì)胞及血小板下降率等。
2.4血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)（包括血鉀、血鈣、血磷、HCO3-或CO2CP等）、白蛋白、球蛋白、C-反應(yīng)蛋白。生命體征：血壓、脈搏、體溫、心率；患者一般狀態(tài)：患者自我感覺、首次使用綜合癥及體征變化；與使用透析器相關(guān)的數(shù)據(jù)變化；與透析器功能相關(guān)的實驗室參數(shù)。
2.5安全性指標(biāo)：不良事件發(fā)生情況及嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況，明確事件的具體信息如患者信息、發(fā)生時間、原因、后果、處理措施、患者轉(zhuǎn)歸及與器械的相關(guān)性等。
（五）并發(fā)癥及處理預(yù)案（預(yù)計本試驗中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及如何處理）
包括透析中低血壓、肌肉痙攣、惡心和嘔吐、頭痛、胸痛和背痛、皮膚瘙癢、失衡綜合征、透析器反應(yīng)（臨床分為A型和B型反應(yīng)）、心律失常、溶血、空氣栓塞、發(fā)熱、透析器破膜、體外循環(huán)凝血等。
（六）臨床試驗樣本量
根據(jù)對照用血液透析器的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗假設(shè)并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還需考慮預(yù)計排除及臨床失訪的病例數(shù)。
臨床試驗樣本量的確定需符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗方案中規(guī)定的最低樣本量。為保證各主要評價指標(biāo)的檢驗功效均不低于80%，臨床試驗選擇計算例數(shù)最多的主要評價指標(biāo)的樣本含量為臨床試驗樣本量。臨床試驗如為非劣效設(shè)計，非劣效界值不大于主要評價指標(biāo)平均水平的10%。若申報產(chǎn)品包含不同膜面積產(chǎn)品，建議注冊申請人在1.5m2以及1.5m2-2.0m2區(qū)間內(nèi)分別選擇代表性產(chǎn)品進(jìn)行樣本量估計并開展臨床試驗。
三、同品種臨床評價基本要求
以下兩種情形下，血液透析器可通過同品種路徑開展臨床評價，一是申報產(chǎn)品使用的透析膜已在中國境內(nèi)獲準(zhǔn)上市，注冊申請人可選擇具有相同透析膜的透析器作為同品種醫(yī)療器械；或二是申報產(chǎn)品的前代產(chǎn)品已在中國境內(nèi)獲準(zhǔn)上市，申報產(chǎn)品是對前代產(chǎn)品透析膜壁厚及紋理/波形進(jìn)行改變，注冊申請人可選擇前代產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。此時，血液透析器同品種臨床評價相關(guān)要求如下：
（一）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比
申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械需有相同的適用范圍，需比對的信息包括適用范圍、適應(yīng)證、適用人群及使用時間等。
（二）技術(shù)特征的對比
1. 結(jié)構(gòu)組成
注冊申請人需對比申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)組成，關(guān)注透析膜材料和設(shè)計特征的對比，其包括但不限于透析膜材料、透析膜面積大小、纖維數(shù)量、有效纖維長度、纖維內(nèi)徑、纖維壁厚、纖維膜標(biāo)稱孔徑大小及分布范圍、孔隙率等。
2.性能指標(biāo)
申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械需在同等的檢測條件下進(jìn)行性能檢測，若申報產(chǎn)品包括不同膜面積，按照膜面積<1.5m2，1.5m2-2.0m2分別進(jìn)行性能測試。透析器性能參數(shù)的比對建議重點考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：
2.1.清除率：常用尿素、肌酐、磷酸鹽、維生素B12的清除率評價透析器的濾除性能，對于高通量透析器，還需比對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品β2-MG的清除率。若注冊申請人通過增大纖維膜的標(biāo)稱孔徑等擴(kuò)大物質(zhì)清除范圍，還需根據(jù)產(chǎn)品自身特點增加合適物質(zhì)的清除率并論述其其選擇的合理性，如考慮以λ游離輕鏈為代表的中分子物質(zhì)的清除率。
測定清除率需覆蓋注冊申請人申報的血液流速和透析液流速范圍。相關(guān)物質(zhì)的清除率測定可選擇透析液流速的最低和最高點，并分別對應(yīng)注冊申請人申報的血液流速的最低流速、每增加100mL/min的血液流速，直至最高血液流速。
2.2.超濾率與超濾系數(shù)：超濾率可評價血液透析器對水的清除能力。測定超濾率需覆蓋注冊申請人申請的跨膜壓（TMP）和血液流速的范圍。將測定的多個超濾率及其對應(yīng)的TMP進(jìn)行線性回歸，以計算超濾系數(shù)。如高通量透析器，可在600-1800mL/h超濾率范圍內(nèi)，測定至少4個數(shù)據(jù)點的超濾率并記錄該超濾率下的TMP，通過超濾率與TMP的斜率來計算其超濾系數(shù)。
2.3.壓力降：測定壓力降需覆蓋注冊申請人申請的血液流速及透析液流速范圍。建議在血液流速為100mL/min、200mL/min、300mL/min、400mL/min時測量血液側(cè)的壓力降；在透析液流速為500mL/min、600mL/min、700mL/min、800 mL/min時測量透析液側(cè)的壓力降。當(dāng)最高血液流速和最高透析液流速與上述建議值不同時，還需分別測量最高血液流速和最高透析液流速下的壓力降。
2.4. 篩選系數(shù)：高通量透析器還需測定篩選系數(shù)。建議在血液流速為 200mL/min、300mL/min、400mL/min、500mL/min以及最大流速（當(dāng)與上述流速不同時）時測量白蛋白、菊粉、肌紅蛋白或β2-MG的篩選系數(shù)。
（三）差異性部分的安全有效性證據(jù)
1. 申報產(chǎn)品為新注冊產(chǎn)品，其使用的透析膜已在境內(nèi)獲準(zhǔn)上市，注冊申請人選擇具有相同透析膜的透析器作為同品種醫(yī)療器械時，注冊申請人需按照上述要求進(jìn)行結(jié)構(gòu)組成、透析膜材料和設(shè)計特征以及相關(guān)性能指標(biāo)的對比，在充分識別申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械相同性和差異性的基礎(chǔ)上，論證二者的等同性。如申報產(chǎn)品的設(shè)計影響血液流動模式，或是最大血液流速與同品種醫(yī)療器械存在明顯差異，申請人需提供最大血液流速下機(jī)械性溶血測試數(shù)據(jù)，以驗證該設(shè)計不會引起紅細(xì)胞的過度溶解。建議在最大血液流速下進(jìn)行測試。
2. 申報產(chǎn)品的前代產(chǎn)品已在中國境內(nèi)獲準(zhǔn)上市，申報產(chǎn)品是對前代產(chǎn)品透析膜的壁厚及紋理/波形進(jìn)行改變，注冊申請人選擇前代產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械，在結(jié)構(gòu)組成、透析膜材料和設(shè)計特征以及相關(guān)性能指標(biāo)對比的基礎(chǔ)上，還需針對差異部分開展臨床試驗，以確認(rèn)血液透析器的臨床性能。
2.1總體要求：通過12名受試者接受總計36次治療的數(shù)據(jù)，驗證血液透析器的臨床性能。如申報產(chǎn)品包括不同膜面積，建議在膜面積<1.5m2以及1.5m2-2.0m2范圍內(nèi)各自選擇代表性產(chǎn)品，分別開展臨床試驗，
2.2評價指標(biāo)
2.1.1超濾率和超濾系數(shù)：每名受試者測定4個數(shù)據(jù)點的超濾率，通過線性回歸計算超濾率與其對應(yīng)的TMP的斜率，獲得體內(nèi)超濾系數(shù)。例如對于高通量透析器，在預(yù)先設(shè)定的時間點，超濾率分別為600mL/h、1000mL/h、1400mL/h、1800mL/h，5分鐘之后記錄實際TMP。通過12例受試者的超濾系數(shù)，反映透析器體內(nèi)的超濾系數(shù)，以體內(nèi)外外超濾系數(shù)的百分比評價體內(nèi)外超濾系數(shù)的一致性。
2.2.2尿素氮、肌酐、磷酸鹽清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。
2.2.3透析開始后15min白細(xì)胞、血小板下降率，透析開始時和開始后15min的血氣分析，透析前后的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板變化情況。
2.2.4不良事件的發(fā)生情況、處理方式及處理結(jié)果，包括補(bǔ)體激活和血栓形成等。
2.3數(shù)據(jù)分析及結(jié)論
注冊申請人需對臨床試驗結(jié)果進(jìn)行分析，評價產(chǎn)品的臨床性能。
（四）同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)
建議參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，提交同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)；臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡稱臨床數(shù)據(jù)）可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全，具有可重復(fù)性；臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)收集應(yīng)包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。注冊申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。
同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)需在國內(nèi)現(xiàn)行血液透析操作規(guī)范的條件下（特別是血液流速與治療次數(shù)）收集。
四、參考文獻(xiàn)
[1]《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）[Z].
[2]《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）[Z].
[3]《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（2018年第6號通告）[Z].[4]《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）[Z].[5]《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）[Z].
[4]《一次性使用透析器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2013年第3號通告）[Z].
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