伯胺進(jìn)行單甲基化，一般不會(huì)選擇伯胺直接和鹵代甲烷反應(yīng)，因?yàn)檫x擇性不好，可以得到仲胺、叔胺以及季銨鹽的混合物。
就像高中化學(xué)，甲烷和氯氣光照條件下反應(yīng)一樣，主要產(chǎn)物是氯化氫，目標(biāo)物一氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷都有，選擇性不好。
采用直接還原胺化或者本質(zhì)上的還原胺化，是伯胺進(jìn)行單甲基化常用的策略。
直接還原胺化法
伯胺和當(dāng)量的甲醛，氫化條件下，一鍋法可進(jìn)行伯胺的單甲基化。
其他還原條件，例如醋酸硼氫化鈉也可以完成上述還原胺化反應(yīng)。
雜質(zhì)譜分析
從雜質(zhì)研究角度，一定有雙甲基化雜質(zhì)。
從工藝控制角度，為什么選擇性這么好呢？
當(dāng)甲醛的當(dāng)量超過1eq.，雙甲基化雜質(zhì)一定會(huì)隨著甲醛用量的增加而增大。
當(dāng)甲醛的當(dāng)量維持在1eq.左右，體系產(chǎn)生的單甲基化產(chǎn)物，理論上仲胺的親核性強(qiáng)于伯胺，仲胺會(huì)和沒有轉(zhuǎn)化的甲醛經(jīng)還原胺化可得雙甲基副產(chǎn)物，但是因?yàn)橹侔返奈蛔枳兇?，活性降低，主反?yīng)還是沒有轉(zhuǎn)化的伯胺和沒有用完的甲醛反應(yīng)，經(jīng)還原胺化得到單甲基化產(chǎn)物。
綜上，小編覺得位阻是選擇性的主因。
間接還原胺化法
還原胺化的本質(zhì)是兩步反應(yīng)，只是可以一鍋法進(jìn)行
從兩步角度設(shè)計(jì)伯胺的單甲基化，其實(shí)就不難了。第一步引入潛在甲基源的基團(tuán)，第二步切斷不要的部分。
第一步引入甲基源的物質(zhì)
原甲酸三甲酯、DMF-DMA、Boc酸酐、甲酸等
第二步還原切掉不要的部分
Boc酸酐，N-Boc還原
甲酸，N-甲?；€原
DMF-DMA，脒的還原（曲美替尼的案例）
原甲酸三甲酯，亞胺酯的還原
少走一步，看似短了，就要付出其他代價(jià)
例如，伯胺和鹵代甲烷一步進(jìn)行單甲基化
例如，伯胺和甲醇從化工品角度一步獲得單甲基化產(chǎn)物。
例如，伯胺和甲醛、甲酸進(jìn)行Eschweiler-Clarke reaction，
以上三種條件，特定環(huán)境下都不是理想的原料藥合成工藝選擇。
多走一步，看似長了，付出多了，但是收益比可能高了。
多走一步，總比多走兩步好
多走兩步，往往是上保護(hù)基和脫保護(hù)基的策略
生活也是這個(gè)道理
有時(shí)候步伐邁大了，容易傷到肌肉
有時(shí)候必須兩步并一步走，環(huán)境所迫
鞋合不合適，只有腳知道
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