核磁中我們會發(fā)現(xiàn)烯醇式出兩處峰，以此類推烯醇式也出兩處峰。那么定量核磁在計(jì)算的時(shí)候如何處理呢？
1、OOS調(diào)查：定量核磁含量偏低
問題描述：A分析員在復(fù)核A項(xiàng)目定量核磁含量檢驗(yàn)記錄時(shí)，發(fā)現(xiàn)定量核磁結(jié)果為95.1%，不符合規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定NLT98.0%，故展開OOS調(diào)查。
人員排查：所有相關(guān)人員已通過核磁檢測資質(zhì)，且非首次操作，具備對A項(xiàng)目進(jìn)行檢測的資質(zhì)，通過口頭交流，未發(fā)現(xiàn)人為差錯。
儀器排查：經(jīng)過確認(rèn)涉及到的儀器（核磁和天平無誤）。
試劑排查：稀釋劑氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)1,3,5-三甲氧基苯兩種試劑經(jīng)過核對名稱、批號、有效期、廠家等信息均和原始記錄一致無誤。
樣品排查：樣品儲存條件適宜，標(biāo)識清晰完整。
檢驗(yàn)方法排查：分析員使用的方法儀器上的設(shè)置與技術(shù)包參數(shù)一致，檢驗(yàn)原始記錄書寫準(zhǔn)確無誤，未發(fā)現(xiàn)檢測方法相關(guān)的問題。
檢驗(yàn)環(huán)境排查：檢驗(yàn)溫濕度符合房間控制要求，溶液配制及序列運(yùn)行過程未發(fā)現(xiàn)異常情況，儀器周圍未發(fā)生儀器維修和施工等引起噪音的工作，未發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)環(huán)境異常。
OOS第一階段調(diào)查結(jié)論：經(jīng)以上調(diào)查確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室明顯差錯。
2、深入調(diào)查：結(jié)果偏低原因剖析
對比原來放行合格兩批的樣品我們發(fā)現(xiàn)，合格的兩個(gè)批次在化學(xué)位移2.5ppm也有相同類似的峰形，應(yīng)為同一雜質(zhì)，不合格的這批明顯偏大。
根據(jù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式和合成路線，以及理論知識，能確定產(chǎn)品本身以兩種結(jié)構(gòu)形式存在。
結(jié)合核磁圖譜，可確定化學(xué)位移2.8pmm為主結(jié)構(gòu)的特征峰，化學(xué)位移2.5pmm為主結(jié)構(gòu)烯醇式的特征峰，故應(yīng)使用化學(xué)位移2.8pmm和2.5pmm兩處峰面積之和計(jì)算主成分含量更合理，如果只積分一種形態(tài)的會導(dǎo)致含量偏低。
3、CAPA：解決方案
調(diào)查結(jié)論：結(jié)構(gòu)互變導(dǎo)致主結(jié)構(gòu)形態(tài)減少從而使得定量核磁結(jié)果偏低。
解決方案：主結(jié)構(gòu)和烯醇式兩個(gè)加和計(jì)算含量。
CAPA:
1.升版A項(xiàng)目工藝技術(shù)包，寫明最終產(chǎn)品是以兩種結(jié)構(gòu)式存在的，說明兩種形態(tài)不影響后續(xù)產(chǎn)品質(zhì)量。
2. 升版A項(xiàng)目的定量核磁方法，樣品中需要積分的化學(xué)位移由“2.8”改為“2.8 and 2.5”，使用兩處化學(xué)位移峰面積之和計(jì)算含量。
3.不合格批按升版后的方法，重新處理核磁圖譜并計(jì)算含量，出具COA。
總結(jié)：實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)分享
當(dāng)我們在開發(fā)分析方法的時(shí)候，要仔細(xì)觀察結(jié)構(gòu)并結(jié)合工藝條件評估是否會產(chǎn)生烯醇式。仔細(xì)觀察核磁圖譜中是否有類似峰也能發(fā)現(xiàn)是否有此種結(jié)構(gòu)互變的。一般烯醇式的產(chǎn)生有如下兩種機(jī)理，當(dāng)我們分析人員無法判斷的時(shí)候可以和合成人員共同探討務(wù)必確保結(jié)果準(zhǔn)確性。
當(dāng)有機(jī)分子中的一個(gè)羥基和氫離子(H+)反應(yīng)時(shí)，羥基中的H離子與羥基中的OH離子分離，形成了水(H2O)和一個(gè)帶有雙鍵和羥基的烯醇分子。這個(gè)化學(xué)反應(yīng)被稱為酸催化脫水反應(yīng)。因?yàn)樵诜磻?yīng)中產(chǎn)生的H+離子來自于溶液中的酸，所以這個(gè)反應(yīng)需要一個(gè)酸性的環(huán)境。在實(shí)驗(yàn)室中，經(jīng)常使用硫酸、鹽酸或磷酸等強(qiáng)酸作為反應(yīng)的催化劑。
另一種產(chǎn)生烯醇的方法是加成反應(yīng)。加成反應(yīng)是在化學(xué)反應(yīng)中，兩個(gè)分子直接發(fā)生化學(xué)結(jié)合，而不是通過某些類型的分解或消除反應(yīng)發(fā)生變化的方法。在這種情況下，烯醇形成是由于雙鍵中的一個(gè)碳原子發(fā)生了加成反應(yīng)。
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