輔料中的活性雜質(zhì)即使在微量水平上也會引起藥物產(chǎn)品的降解或蛋白質(zhì)的修飾，從而影響藥物的穩(wěn)定性和質(zhì)量。
而且供應(yīng)商通常不對輔料中的某些雜質(zhì)進行測試或控制。例如，甲醛可以通過聚乙二醇(PEG)和聚山梨酸酯氧化形成。但它通常不會在輔料中進行測試，雖然明確它會導致蛋白質(zhì)交聯(lián)和加合。
因此輔料的選擇不僅應(yīng)該基于輔料的功能性，而且還應(yīng)該考慮到與API和其他輔料的兼容性。此外，包裝也是一個重要的組成部分。
吐溫中多種降解雜質(zhì)的產(chǎn)生
輔料中常見的雜質(zhì)主要包括以下幾種
過氧化物
藥物的氧化主要來自輔料中的過氧化物，特別是一些聚合物輔料：聚山梨酯吐溫、聚乙二醇（PEG)、聚維酮、克羅維酮、羥丙基纖維素（HPC)等。
輔料中的過氧化物主要存在形式有過氧化氫(H2O2)、氫過氧化物(ROOH)和有機過氧化物(ROOR)。
輔料中的過氧化物主要來源有兩種：
制造過程中加入：聚合物的制造以及纖維素的漂白都需要過氧化物，在輔料的純化中很難完全去除。
降解產(chǎn)生：生產(chǎn)/儲存/運輸過程中接觸活性氧物質(zhì)，會氧化降解產(chǎn)生活性過氧化物。
由于過氧化物產(chǎn)生受到多種因素的制約，所以經(jīng)常同一供應(yīng)商生產(chǎn)的輔料之間也會存在不同的過氧化物濃度。
輔料中的過氧化物主要和藥物發(fā)生三種形式的氧化反應(yīng)：
親核加成：比如邁克爾加成反應(yīng)，將會導致產(chǎn)生環(huán)氧雜質(zhì)
活性基團氧化：含有胺/硫醚等官能團氧化成N-O化合物和亞砜
金屬催化的自由基反應(yīng)
一些藥物中為了抵抗氧化作用，通常會加入一些抗氧化劑：
丁基羥基茴香醚(BHA)
丁基羥基甲苯(BHT)
生育酚
抗壞血酸
沒食子酸丙酯等
抗氧化需要根據(jù)不同環(huán)境靈活選擇。
比如在疏水體系中，BHT脂溶性好，比BHA抗氧效果更好；
當然除了加入抗氧劑，也可以通過調(diào)節(jié)局部環(huán)境的PH值、氮氣置換、包裝內(nèi)加入氧氣吸收劑等方式。
醛
一些輔料，如PEG、聚山梨酯、HPC、普瑞酮、海普魯糖和淀粉，可能含有微量的小分子醛類雜質(zhì)，如甲醛和乙醛。
小分子醛與輔料形成不穩(wěn)定的共軛物。
例如，甲醛本身就是一種氣體。然而，當甲醛存在于聚合物賦形劑中時，甲醛可以牢固地結(jié)合并嵌入到聚合物中。
含有這些活性雜質(zhì)的輔料藥品有形成降解物的風險。
PEG氧化降解成醛和酸
有機酸
藥用輔料中的酸以甲酸、乙酸和其他低分子量有機酸為主。
這些酸通常和含有羥基的聚合物輔料(如PEG)生成酯的形式存在
一般來說，酸的分子量越低，酸的擴散性和反應(yīng)性就越強。因此，甲酸通常是固體制劑中主要問題的來源。
甲酸存在于幾種聚合物中，如聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)中。聚乙二醇中的甲酸是在自由基和活性氧物種的參與下形成的。
由于一些脂肪酸的低溶解度，它們會形成可見和亞可見的顆粒，造成藥品質(zhì)量問題。因此降低聚山梨酯中硬脂酸的含量會降低形成不溶性顆粒的風險。
還原糖
小分子藥物可以與還原糖反應(yīng)形成加合物。
小分子藥物與還原糖的反應(yīng)通過形成亞胺離子和席夫堿(美拉德反應(yīng))，并通過連續(xù)的復雜共軛反應(yīng)進一步生成Amadori產(chǎn)物和高級降解產(chǎn)物。
糖基化是還原糖與蛋白質(zhì)胺基反應(yīng)的一種反應(yīng)，糖基化也會導致小分子和大分子產(chǎn)品變色。
為了避免糖基化，大多數(shù)生物制品都用生理鹽水稀釋，而不是用5%的葡萄糖輸注。
小分子藥物和還原糖的反應(yīng)
元素雜質(zhì)
輔料中殘留的金屬除了會引起毒理學關(guān)注以外，更重要的是可以催化藥物氧化。
痕量的金屬也可以導致藥物降解，通過以下三種形式：
將分子氧還原為超氧化物，進而與藥物發(fā)生反應(yīng)
通過催化分子氧，促進藥物的雙電子氧化
發(fā)生Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生羥基自由基
添加金屬螯合劑，如EDTA、DTPA、檸檬酸、富馬酸或蘋果酸，可以有效控制過渡金屬的催化氧化。
碘代造影劑中會發(fā)現(xiàn)銅催化的掉碘雜質(zhì)，因此大多數(shù)造影劑中都可以檢測到EDTA的存在。
卡托普利中加入EDTA是為了防止微量銅催化硫醇成二硫化物。
組氨酸是蛋白質(zhì)類藥物產(chǎn)品中常用的緩沖劑，也是銅的絡(luò)合劑，可以作為銅雜質(zhì)的來源。
蔗糖和海藻糖常用于凍干保護劑，也經(jīng)常會將金屬引入到制劑中。
使用哈氏合金罐代替316不銹鋼可以有效減少鐵離子的浸出。
亞硝酸鹽
亞硝酸鹽和硝酸鹽也被發(fā)現(xiàn)存在于一些藥物輔料中。
比如微晶纖維素、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、聚維酮、克羅維酮和乳糖等。
輔料中含有的硝酸鹽和亞硝酸鹽，可能導致加合物的形成。
亞硝酸鹽能與弱堿性藥物中的胺反應(yīng)生成N-亞硝基加合物。這些加合物可能致癌。
控制策略
1：處方設(shè)計
避免使用含有與藥物不相容的活性雜質(zhì)的輔料。強制降解和賦形劑相容性研究提供了這方面的知識，應(yīng)該在開發(fā)的早期進行，以便可以進行賦形劑的替代。
2：輔料級別
供應(yīng)商已經(jīng)開始提供醛類和過氧化物含量較低的輔料。比如高純度的吐溫80，低過氧化物等級的聚維酮。
3：輔料的包裝和儲存
暴露在光、氧、濕度和高溫下都會導致過氧化物形成增加。將輔料(如聚維酮和克羅維酮)儲存在密封的鋁箔袋中將有助于最大限度地減少過氧化物的生長。
4：輔料的質(zhì)量標準
輔料中活性雜質(zhì)的標準應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)和穩(wěn)定性歷史得出。
5：生命周期管理和持續(xù)改進
輔料中活性雜質(zhì)的控制策略在產(chǎn)品注冊時不應(yīng)被認為是“固定的”。應(yīng)繼續(xù)積累有關(guān)雜質(zhì)與產(chǎn)品穩(wěn)定性之間相互作用的信息，并進行相應(yīng)的控制策略調(diào)整。
參考文獻：Reactive impurities in large and small molecule pharmaceutical excipients e A review
京公網(wǎng)安備11010802046783號
