基因組藥物自其概念誕生以來，經(jīng)歷了炒作和幻滅的時(shí)期，例如，十年前開創(chuàng)性的基因組藥物Glybera獲得批準(zhǔn)后，激發(fā)了人們對(duì)其他基因組藥物的期望。
然而，現(xiàn)實(shí)并不如人們所愿，在過去的3年里，基因藥物研發(fā)遭遇了約30次挫折。
圖：部分基因組藥物受挫及原因
其中50%以上是由于安全問題，而與此相關(guān)的公司的估值也已經(jīng)大幅下降。
對(duì)于當(dāng)下的市場(chǎng)參與者而言（包括藥企和投資者），以下兩個(gè)關(guān)鍵問題亟待解答：基因組藥物需要多長(zhǎng)時(shí)間才能實(shí)現(xiàn)其潛力？以及相關(guān)市場(chǎng)會(huì)有多大?
1、研發(fā)熱潮來勢(shì)洶洶
目前約有1200項(xiàng)基因組藥物研發(fā)正在進(jìn)行，而與龐大的管線相對(duì)的，是極少數(shù)的上市藥品：目前只有不到20種基因組藥物獲得批準(zhǔn)（相關(guān)信息在文章末尾），僅針對(duì)全球0.1%的遺傳性疾病患者。
圖：基因組藥物研發(fā)管線現(xiàn)狀
分領(lǐng)域來看，基因療法（gene therapies）的管線占比最多，調(diào)節(jié)性寡核苷酸（regulatory oligonucleotides）上市產(chǎn)品最多，而基因編輯（genome editing）作為一種前沿技術(shù)，目前仍在探索之中。
圖：基因組藥物分領(lǐng)域情況
2、未來浪潮
未來20年，基因組藥物的獲批上市可能會(huì)出現(xiàn)三波浪潮。
圖：基因組藥物未來浪潮及市場(chǎng)預(yù)測(cè)
隨著基于 AAV 的基因療法Luxturna獲批用于治療罕見視網(wǎng)膜疾病，幾年前開始的第一波藥物將在未來5至7年內(nèi)繼續(xù)流行，以治療包括視網(wǎng)膜色素變性在內(nèi)的罕見眼部疾病，因?yàn)樗鼈兊娘L(fēng)險(xiǎn)最低。然而，由于患者數(shù)量較少，它們的商業(yè)價(jià)值也最低。
第一波浪潮中的其他單基因疾病的療法，如脊髓性肌萎縮癥（獲批藥物包括反義寡核苷酸藥物Spinraza和基于 AAV 的治療藥物Zolgensma）、乙型血友?。ɑ?AAV 的治療藥物Hemgenix）、和鐮狀細(xì)胞病。合并來看，上述適應(yīng)癥在美國(guó)、德國(guó)、英國(guó)、日本等7個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)中的患者人數(shù)約100萬。
第二波預(yù)計(jì)將在未來3～10年，始于2021年siRNA 療法Leqvio獲批用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常。這可能為難治性非罕見疾?。ㄈ绺吣懝檀佳Y）和更具挑戰(zhàn)性的罕見疾?。ㄈ缍攀霞I(yíng)養(yǎng)不良癥）的組合提供治療，在7個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)約有5500萬患者。
為了充分解鎖這一波療法的潛力，需要器官靶向的發(fā)展，可以通過抗體-寡核苷酸結(jié)合物和寡核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體等新興技術(shù)加速這一過程。
最大的商業(yè)價(jià)值在第三波，預(yù)計(jì)將在8到20年后形成。這一浪潮涵蓋的疾病可能包括多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的最具挑戰(zhàn)性罕見疾病，以及如阿爾茨海默病、癌癥這樣的非罕見疾病。
這波治療的時(shí)間和程度將取決于技術(shù)進(jìn)步，如穿透實(shí)體瘤組織和靶向相關(guān)器官的能力，以及對(duì)更復(fù)雜疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┌l(fā)病機(jī)制理解的進(jìn)展。
3、研發(fā)之外的挑戰(zhàn)
未來20年基因組藥物領(lǐng)域如何發(fā)展，除了研發(fā)因素之外，還取決于如何解決大規(guī)模制造、監(jiān)管和醫(yī)療報(bào)銷等關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
例如，目前基于 AAV 的療法的制造流程使用基于細(xì)胞的系統(tǒng)，這些系統(tǒng)很難規(guī)?；?，致使產(chǎn)量受限。
而監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于基因組藥物的持久性、一致性和療效的質(zhì)疑還將持續(xù)，這將導(dǎo)致需要對(duì)療效進(jìn)行長(zhǎng)期臨床觀察。
在商業(yè)方面，目前基因組藥物的價(jià)格普遍較高（Luxturna定價(jià)85萬美元，Hemgenix定價(jià)350萬美元）。為了使患者能夠負(fù)擔(dān)得起基因治療，可能需要新型醫(yī)療報(bào)銷策略。
附表：迄今為止，美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)的基因組藥物情況
參考資料：Genomic medicines: the coming waves? [Xie et al., Nature Reviews Drug Discovery, June 2023]
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