放射性藥物，以放射性同位素或其標(biāo)記化合物為基礎(chǔ)，用于醫(yī)學(xué)診斷或治療的化學(xué)、生物制劑及其他放射性同位素標(biāo)記的藥物制劑，可進一步分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物。治療用放射性藥物將放射核素與載體結(jié)合，利用放射性核素適宜的射線能量和在組織中的射程，選擇性集中照射病變組織而避免正常組織受損并獲得預(yù)期治療效果，被開發(fā)用于腫瘤、類風(fēng)濕治療等。
一、放射性治療核素特點
1.具有合適的射線類型和能量。用于治療的放射性藥物中的放射性核素應(yīng)是發(fā)射β或α射線，不發(fā)射或少發(fā)射γ射線，以提高治療效果。射線的能量β-應(yīng)在1 Mev以下，α應(yīng)在6Mev以下。
2.具有合適的物理半衰期。治療用的放射性藥物半衰期不宜太短，一般在1到10天，以保證療效。
3.毒性小。要求進入體內(nèi)的放射性核素及其衰變產(chǎn)物的毒理效應(yīng)小，若有毒性，應(yīng)用時要嚴(yán)格控制在無毒性反應(yīng)的范圍內(nèi)。
4.放射性藥物的核純度、比活度及放化純度高。
二、放射治療藥物研究進展
1. α射線藥物
1）Ra-223
藥物名稱：氯化鐳[223Ra]（ Xofigo）
目前，拜耳醫(yī)療藥品公司銷售的Xofigo氯化鐳（Ra-223）是FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的唯一一種α粒子發(fā)射體，用于治療去勢抵抗前列腺癌、有癥狀的骨轉(zhuǎn)移和未知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移疾病的患者。
作用機制：其活性部分模擬了鈣離子，通過與骨骼中的羥基磷灰石（HAP）形成復(fù)合物，具有親骨性，尤其是骨轉(zhuǎn)移病理骨增生活躍的區(qū)域。Ra -223發(fā)射的α粒子能夠在鄰近腫瘤細胞中引發(fā)高頻率的雙鏈DNA斷裂，從而產(chǎn)生強效的細胞毒效應(yīng)。同時，由于其α粒子發(fā)射半徑小于100微米（不到10個細胞直徑），能夠最大限度地減少對周圍正常組織的傷害。
臨床療效：國際多中心III期研究中，Xofigo聯(lián)合最佳支持治療（BSoC）相比安慰劑聯(lián)合BSoC組可使總生存期延長3.6個月（14.9 vs 11.3個月)，并使死亡風(fēng)險降低30%。此外，與安慰劑相比，以Xofigo治療的患者首次出現(xiàn)癥狀性骨骼事件的時間往后推遲（15.6 vs 9.8個月）。治療組不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相似甚至更低，提示Xofigo具有良好的安全性。治療組患者生活質(zhì)量（QoL）亦得到顯著改善。
Xofigo在2020年創(chuàng)造的收入接近3億美元銷售。2020年8月27日， 拜耳公司宣布多菲戈（ 氯化鐳[223Ra]注射液）獲得NMPA批準(zhǔn)用于治療伴癥狀性骨轉(zhuǎn)移且無已知內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。
2）Ac-225
具有10天長半衰期的獨特優(yōu)勢。1993年，Geerling等人就提出了將核素213Bi用于225Ac的靶向α核素治療的概念。在此后的20年里，人們進行了廣泛的研究，并進行了大量的臨床前研究和幾項臨床研究。早期的開創(chuàng)性臨床工作集中于治療白血病、非霍奇金淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腦腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病。表1展示了目前全球225Ac標(biāo)記的放射性藥物的臨床轉(zhuǎn)化情況。
表1全球225Ac標(biāo)記的放射性藥物的臨床轉(zhuǎn)化情況
2. β射線藥物
1）Sr-89
藥物名稱: 氯化鍶[89Sr]
為轉(zhuǎn)移癌性骨痛的治療劑，主要用于前列腺癌、乳腺癌等晚期惡性腫瘤繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移所致骨痛的緩解，是轉(zhuǎn)移癌性骨痛止痛的一種療法。1989年和1993年分別在英國和美國應(yīng)用于臨床。我國于2004年獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。目前國內(nèi)該產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)有中核高通、原子科興、寧波君安三家。
作用機制：藥物進入體內(nèi)后，可選擇性濃聚于骨代謝異?；钴S的骨腫瘤病灶部位，病灶對藥物的攝取是正常骨的2~25倍，其釋放出的β射線對腫瘤細胞具有集中、持久、直接殺傷作用。目前認為其止痛的可能機制為：(1) 治療使瘤體縮小，減輕了受累骨膜和骨髓腔的壓力；(2)輻射生物效應(yīng)干擾了神經(jīng)末稍去極化的過程，影響了疼痛信號的傳導(dǎo)；(3)輻射生物效應(yīng)抑制緩激肽和前列腺素等炎性疼痛介質(zhì)的產(chǎn)生。
臨床療效：治療疼痛緩解率平均為76%；疼痛完全緩解率平均為32%；
聯(lián)合化療可延長無進展生存期和總生存期。
2）Lu-177
藥物名稱: 177Lu-DOTATATE（Lutathera）
2017年，諾華以39億美元收購Advanced Accelerator Applications公司，獲得放射性偶聯(lián)藥物177Lu-DOTATATE。177Lu-DOTATATE（Lutathera）是FDA批準(zhǔn)的第一款治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的放射性藥物，
作用機制： Lutather是 DOTA-TATE肽分子(與奧曲肽相似)通過螯合劑與Lu-177結(jié)合，構(gòu)建成新型復(fù)合藥物。Lutathera注射到患者體內(nèi)后，借助受體-配體的靶向識別作用，DOTA-TATE捕捉到腫瘤細胞，繼而將放射性核素導(dǎo)入腫瘤組織，Lu-177釋放高能量的β射線，最終殺滅腫瘤細胞。
臨床療效：與大劑量奧曲肽相比，177Lu-Dotatate的中位總生存期（OS）延長11.7個月，177Lu-Dotatate組的中位OS為48個月，對照組為36.3個月。
在安全性方面，在長期隨訪期間，沒有關(guān)于骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性白血病的新病例報告。177Lu-Dotatate治療組的3級或以上腎毒性發(fā)生率很低。
2018年FDA獲批上市后銷售額迅速增長，2021年銷售額達4.8億美元。
藥物名稱: 177Lu-PSMA-617（Pluvicto）
2018年，諾華以21億美元收購Endocyte公司，獲得小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。
作用機制：該藥是一種結(jié)合了靶向性化合物（配體）和治療性放射性同位素（放射性粒子）的精準(zhǔn)癌癥治療方法。在注入血液后，177Lu-PSMA-617與表達PSMA（一種跨膜蛋白）的前列腺癌細胞結(jié)合，因此腫瘤與正常組織相比對藥物的攝取率高。一旦結(jié)合，來自放射性同位素的輻射（β粒子）就會損傷腫瘤細胞，破壞它們的復(fù)制能力和/或觸發(fā)細胞死亡。放射性同位素的輻射僅在很短的距離內(nèi)發(fā)揮作用，以限制對周圍細胞的損害。
臨床療效：與SOC治療相比，177Lu-PSMA-617聯(lián)合SOC治療顯著延長了PSMA陽性mCRPC患者的OS和rPFS。具體療效數(shù)據(jù)為：（1）OS方面，與SOC組相比，177Lu-PSMA-617+SOC組OS有顯著改善（中位OS：15.3個月 vs 11.3個月）、死亡風(fēng)險降低38%；（2）rPFS方面，與SOC組相比，177Lu-PSMA-617+SOC組rPFS有顯著改善（中位rPFS：8.7個月 vs 3.4個月）、組間OS差異（5.3個月）放射學(xué)進展或死亡風(fēng)險降低60%。
安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC組報告的治療期間出現(xiàn)的藥物相關(guān)不良事件（TEAE）發(fā)生率高于SOC組（85.3% vs 28.8%）。與TEAE相關(guān)的停藥率方面，177Lu-PSMA-617+SOC組11.9%的患者停用177Lu-PSMA-617、8.5%的患者停用SOC，而SOC組有7.8%的患者停止治療。
2022年3月23日，諾華宣布其放射配體療法（RLT）177Lu-PSMA-617獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療PSMA陽性轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，商品名為Pluvicto。
3）I-131
發(fā)射β、γ射線，β射線用于殺傷腫瘤細胞，γ射線用來示蹤顯像。I-131具有以下優(yōu)點：標(biāo)記物性質(zhì)穩(wěn)定;標(biāo)記方法多樣、技術(shù)成熟，標(biāo)記率高;既可以治療又可以顯像;臨床使用時間長，經(jīng)驗豐富，相對價格低。
藥物名稱: 131I-托西莫單抗（Bexxar）
GSK和和Corixa公司聯(lián)合開發(fā)131I-托西莫單抗（Bexxar）于2003年6月27日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療CD20陽性復(fù)發(fā)或難治性、低級、濾泡或轉(zhuǎn)化的非霍奇金淋巴瘤。
作用機制：托西莫單抗是放射性物質(zhì)131I標(biāo)記的抗CD20的鼠單克隆抗體，能與表達于B細胞非霍奇金淋巴瘤上的CD20抗原結(jié)合，并通過放射性元素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。
臨床療效： 5項臨床研究結(jié)果證實，Bexxar的抗腫瘤反應(yīng)時間平均可持續(xù)14個月，30%的患者體內(nèi)完全檢測不到癌細胞，而在大約8年的隨訪期間這些患者中有70%以上沒有復(fù)發(fā)。
2014年由于商業(yè)原因， 葛蘭素史克已經(jīng)停止生產(chǎn)托西莫單抗的生產(chǎn)和銷售。
藥物名稱: 131I-美妥昔單抗（利卡?。?/span>
成都華神生物開發(fā)的131I-美妥昔單抗注射液是全球第一個用于治療不能手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的原發(fā)性肝癌，以及不適宜作動脈導(dǎo)管化學(xué)栓塞(TACE)或經(jīng)TACE治療后無效、復(fù)發(fā)的晚期肝癌患者癌的藥物，也是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗體類藥物，商品名為利卡汀，2011年在中國上市。
作用機制：美妥昔單抗可與分布在肝癌細胞膜蛋白中的HAb18G/CD147抗原結(jié)合，將其荷載的放射性碘[131]輸送到腫瘤部位，利用β射線對腫瘤細胞近距離、長時間殺傷，從而特異性殺死腫瘤細胞而不傷及正常組織。
臨床療效： 103例無對照開放II期臨床研究結(jié)果顯示本品對晚期原發(fā)性肝癌的控制率（CR+PR+MR+SD）超過80%。根據(jù)臨床經(jīng)驗,一般晚期肝癌發(fā)展很快,其穩(wěn)定期極少能超過一個月,由此判斷本品對晚期肝癌是有一定療效的。故推薦本品適用于不能手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的原發(fā)性肝癌,以及不適宜TACE或經(jīng)TACE治療后無效、復(fù)發(fā)的晚期肝癌患者。尚未進行大規(guī)模的隨機對照臨床研究。
藥物名稱: 131I-IPA
2023年4月10日，遠大醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布其放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）TLX101獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展I期臨床，用于治療膠質(zhì)母細胞瘤。
作用機制：TLX101 (131I-IPA）是Telix公司基于放射性核素-小分子偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)的一種用于治療膠質(zhì)母細胞瘤的放射性藥物，可自由通過血腦屏障進入大腦，并靶向膠質(zhì)母細胞瘤過度表達的L型氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白1（LAT-1）精準(zhǔn)輻射癌細胞，促使其凋亡以達到治療效果。
4）Y-90
目前獲批上市的釔[90Y]有5種，其中包括兩種微球，氯化釔、檸檬酸釔，以及90Y-替伊莫單抗。與其他放射性同位素相比，90Y發(fā)射純β射線，不產(chǎn)生γ射線，對醫(yī)護人員及患者家屬非常安全。
藥物名稱：釔微球
微球由放射性核素90Y和微球載體兩部分組成，獲批上市的包括Sirtex Medical的SIR-Spheres Y-90樹脂微球和波士頓科學(xué)的釔90玻璃微球，二者在其組成、直徑大小和放射性活度規(guī)格等方面有差異。其中，SIR-Spheres Y-90樹脂微球在美國和歐洲多地獲批，用于治療肝臟惡性腫瘤。2022年1月，SIR-Spheres Y-90樹脂微球獲NMPA批準(zhǔn)用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療，也是中國首個批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的放射性栓塞藥物產(chǎn)品。
作用機制：體內(nèi)放射療法（SIRT）又稱放射性栓塞，該方法將數(shù)百萬個Y-90樹脂微球直接植入到肝臟腫瘤中。放射活性元素Y-90發(fā)出β射線殺死腫瘤。正常肝臟組織血供約90%來自門靜脈，而肝臟腫瘤約90%血供來自肝動脈。SIR樹脂微球經(jīng)肝動脈直接靶向作用于肝臟腫瘤，從而使其他正常肝臟組織受到放射的風(fēng)險降到最低。
臨床療效：1項1103例臨床研究證實，釔[90Y]樹脂微球聯(lián)合化療組和單獨化療組的ORR分別為72.2%和63%。釔[90Y]樹脂微球能顯著提高腫瘤反應(yīng)率，使患者腫瘤縮小、降期并重獲肝切除術(shù)機會；顯著延長肝臟無進展生存期，控制患者肝臟腫瘤進展，增加等待肝移植手術(shù)的時間。同時，釔[90Y]樹脂微球副作用較小、患者生活質(zhì)量較高。
藥物名稱：90Y-替伊莫單抗（Zevalin）
90Y-替伊莫單抗是替伊莫單抗通過穩(wěn)定的巰基共價鍵，與螯合劑tiuxetan化學(xué)結(jié)合，與90Y形成穩(wěn)定的、具有嚴(yán)格構(gòu)象的絡(luò)合物，2002年被FDA獲批用于復(fù)發(fā)的或頑固性低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤患者的治療，是第一個FDA 批準(zhǔn)的放射免疫治療藥物。
作用機制：替伊莫單抗可特異性地與CD20抗原結(jié)合。CD20抗原在前體B細胞，成熟B淋巴細胞，和超過90%B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)細胞中表達。替伊莫單抗螯合物緊密結(jié)合Y-90放射性元素，Y-90釋放β射線通過在靶細胞及鄰近細胞形成自由基而誘導(dǎo)細胞死亡。
臨床療效：一項單組研究包括54例使用利妥昔單抗治療不佳的復(fù)發(fā)性濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者。主要療效評價終點為總有效率(ORR)，療效持續(xù)時間 (起效至疾病發(fā)展的時間間隔，DR)。
結(jié)果顯示，ORR為67%，平均DR為11.8個月(4～17個月)。
目前，全球從事放射性藥物的企業(yè)數(shù)量相對較少，主要是受限于放射性同位素生產(chǎn)和供給的影響。全球領(lǐng)先的放射性藥物生產(chǎn)企業(yè)有諾華、拜耳、GE、Cardinal health、UPPI、RadioMedix、Lantheus等。國內(nèi)放射性藥物缺少擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，且研發(fā)速度較慢，但隨著國內(nèi)加大對放射性藥物及相關(guān)設(shè)備開發(fā)的支持，未來會有越來越多的企業(yè)開始進入放射性藥物的開發(fā)行列，為患者提供更好、更精準(zhǔn)的診斷和治療手段。
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5. 前列腺癌創(chuàng)新療法！PSMA靶向配體放射療法177Lu-PSMA-617 III期研究成功：顯著延長患者生命!
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
