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細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品全生命周期物料管理策略

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2023-06-28 09:24

由于細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的創(chuàng)新性，使用的物料來(lái)源的多樣性和成分的復(fù)雜性，加大了產(chǎn)品質(zhì)量、安全等方面的不可控性。本文從早期研發(fā)、產(chǎn)品IND申報(bào)立項(xiàng)、早期臨床階段（包括IIT）、III期臨床及商業(yè)化四個(gè)階段闡述細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品全生命周期物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)原則和與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的控制策略，降低物料對(duì)產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn)，保證產(chǎn)品安全有效質(zhì)量可控。

一、物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估

對(duì)于制劑成品而言，物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估一般包括兩個(gè)方面：

1）從物料自身情況分析物料風(fēng)險(xiǎn)；

2）從物料在藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程中的關(guān)鍵程度分析。

1.1 物料自身等級(jí)

物料自身風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，即物料本身的風(fēng)險(xiǎn)，一般從物料來(lái)源可追溯性、物料生產(chǎn)工藝、物料成分、物料資質(zhì)（如CDE登記備案、取得FDA DMF登記號(hào)等）、檢測(cè)情況、出廠標(biāo)準(zhǔn)、物料生產(chǎn)商資質(zhì)、質(zhì)量管理水平等方面綜合評(píng)估。

《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》（來(lái)源于中國(guó)藥典三部）將生物制品生產(chǎn)用原材料和輔料分別按風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別從低到高分為1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)。見表1。

▲ 表1：原材料和輔料分類表（來(lái)源于中國(guó)藥典）

類別級(jí)別	原材料	輔料
1	這類原料為已獲得上市許可的生物制品或藥品無(wú)菌制劑，如人血白蛋白、各種氨基酸、抗生素注射劑等	這類輔料是已獲得上市許可的生物制品或藥品無(wú)菌制劑，如人血白蛋白、肝素鈉和氯化鈉注射液等
2	這類原料為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)并按照中國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》生產(chǎn)的用于生物制品培養(yǎng)基成分以及提取、純化、滅活等過(guò)程的化學(xué)原料藥和藥用級(jí)非動(dòng)物來(lái)源的蛋白水解酶等	這類輔料為已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)并按照中國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》生產(chǎn)的化學(xué)原料藥，如各種無(wú)機(jī)和有機(jī)的化學(xué)原料藥
3	這類原料非藥用，包括生物制品生產(chǎn)用培養(yǎng)基成分、非動(dòng)物來(lái)源蛋白水解酶、用于靶向純化的單克隆抗體，以及用于生物制品提取、純化、滅活的化學(xué)試劑等	這類輔料是按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)范生產(chǎn)，取得國(guó)家藥用輔料批準(zhǔn)文號(hào)，或按照國(guó)家備案管理的非動(dòng)物源性藥用輔料。如用作稀釋劑的各種糖類，用作抑菌劑的硫柳汞及軟膏基質(zhì)的單、雙硬脂酸甘油酯等
4	這類原料主要包括已知具有生物作用機(jī)制的毒性化學(xué)物質(zhì)，如甲氨蝶呤、霍亂毒素、金黃色葡萄菌素孔道溶血素、金黃色葡萄菌素腸毒素A和B以及中毒性休克綜合征毒素，以及大部分成分復(fù)雜的動(dòng)物源性組織和體液，如用于細(xì)胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基中的成分牛血清、用于細(xì)胞消化或蛋白質(zhì)水解的動(dòng)物來(lái)源的酶以及用于選擇或去除免疫靶向性成分的腹水來(lái)源的抗體或蛋白質(zhì)。	這類輔料包括除上述1-3級(jí)以外的其它輔料，如用作疫苗賦形劑的動(dòng)物來(lái)源的明膠等。非化學(xué)原料藥或非藥用輔料用作生物制品輔料、非注射用的化學(xué)原料藥或藥用輔料用作生物制品注射劑輔料時(shí)按第4級(jí)物料管控

美國(guó)藥典<1043>ANCILLARY MATERIALS FOR CELL, GENE, AND TISSUE-ENGINEERED PRODUCTS將細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品AM（ANCILLARY MATERIALS，生產(chǎn)輔助物料：在生產(chǎn)過(guò)程中與細(xì)胞治療產(chǎn)品直接接觸，但不期望在制劑成品中存在的物料）按風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別從地到高分為1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)。見表1。

▲ 表2：生產(chǎn)輔助物料分類表（來(lái)源于USP）

級(jí)別	生產(chǎn)輔助物料
1	已批準(zhǔn)的生物制品或藥品，醫(yī)療器械等
2	表征充分的，旨在用于CGT生產(chǎn)的物料
3	實(shí)驗(yàn)室條件下生產(chǎn)的僅用于早期研發(fā)的試劑等
4	動(dòng)物源性或細(xì)胞源性，細(xì)胞毒性的物料

不難看出，不管是中國(guó)藥典原材料和輔料分別劃分等級(jí)，還是USP對(duì)AM的等級(jí)劃分，基本上都是根據(jù)物料的官方批準(zhǔn)情況、生產(chǎn)條件、是否含動(dòng)物來(lái)源成分、物料毒性以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)幾方面進(jìn)行評(píng)估分類。因原材料和輔料的分類，實(shí)質(zhì)是根據(jù)物料在生產(chǎn)過(guò)程中的作用而劃分的，在物料自身風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估中不納入考慮范圍。綜合以上，將物料自身風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分為以下4類。

1級(jí)：為較低風(fēng)險(xiǎn)物料，這類物料是已批準(zhǔn)上市的藥品，CDE登記備案且狀態(tài)為A的原輔料，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用藥品使用的原輔料等。如注射用人血白蛋白。

2級(jí)：為低風(fēng)險(xiǎn)物料，這類物料為CDE登記備案且狀態(tài)為I的原輔料，按照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其它國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)放行的藥用級(jí)物料。

3級(jí)：為中風(fēng)險(xiǎn)物料，這類物料為非藥用物料，按照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)放行的化學(xué)試劑，生產(chǎn)用培養(yǎng)基等。

4級(jí)：為高風(fēng)險(xiǎn)物料，這類物料為有細(xì)胞毒性的物質(zhì)，動(dòng)物源或人源物料，如牛血清，動(dòng)物來(lái)源的酶。

具體物料的等級(jí)劃分中，還需將供應(yīng)商資質(zhì)、質(zhì)量管理水平、審計(jì)情況等方面結(jié)合評(píng)估。

1.2 關(guān)鍵程度的確定

根據(jù)物料在生產(chǎn)工藝中的使用階段、使用量和功能用途綜合分析，判定其關(guān)鍵程度，將物料在生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵程度劃分為A、B、C、D等級(jí)。劃分原則見圖1：分類決策樹。

A 級(jí)物料在制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵程度高，通常包括制劑產(chǎn)品生產(chǎn)中使用的原料藥、輔料；對(duì)制劑有效性和安全性有影響，且目前生產(chǎn)工藝無(wú)法完全去除其影響的原料；直接接觸藥品的內(nèi)包材。

B 級(jí)物料在制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵程度中等，通常包括制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中用于配制培養(yǎng)基或培養(yǎng)液的原料；對(duì)制劑產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)直接影響或影響最終可被后續(xù)工藝去除的原料；與制劑產(chǎn)品直接接觸但作為輔助物料使用，如最終除菌過(guò)濾器。

C 級(jí)物料在制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵程度為低，與中間產(chǎn)品（如細(xì)胞注射液生產(chǎn)用的病毒載體、病毒包裝用的質(zhì)粒）直接接觸的生產(chǎn)輔助用物料，在關(guān)鍵區(qū)域（關(guān)鍵區(qū)域指A級(jí)區(qū)及其背景區(qū)、B級(jí)區(qū)）內(nèi)使用的不與產(chǎn)品直接接觸的物料。

D 級(jí)物料在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵程度較低，生產(chǎn)非關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)使用的與制劑產(chǎn)品、中間產(chǎn)品不直接接觸的物料（如一次性手套、消毒劑等）。

本關(guān)鍵程度劃分決策樹中，主要考慮的是物料的使用階段和功能用途，在具體產(chǎn)品、具體工藝的物料關(guān)鍵程度劃分中，可結(jié)合具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。比如當(dāng)根據(jù)流程圖劃分為B級(jí)的輔助物料，如用料比例特別大，可視情況劃分為A級(jí)，而當(dāng)用量比例非常少時(shí)（如細(xì)菌生長(zhǎng)用微量元素）也可調(diào)整為C級(jí)。物料使用階段越接近制劑成品時(shí)，其關(guān)鍵程度亦越高，可根據(jù)具體情況調(diào)整關(guān)鍵程度。圖1中的中間產(chǎn)品在體外基因治療產(chǎn)品中(如干細(xì)胞產(chǎn)品)系指病毒載體、病毒包裝用質(zhì)粒，在體內(nèi)基因治療產(chǎn)品中如AAV（adeno-associated virus，腺相關(guān)病毒）中系指病毒包裝用的質(zhì)粒。

▲ 圖1：物料關(guān)鍵程度分類決策樹

1.3 物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的確定

識(shí)別出物料自身風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和物料在生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵程度，使用矩陣法將物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為I類物料、II類物料、III類物料和IV類物料。物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)=自身風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)*關(guān)鍵程度。物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分矩陣詳見表3。

▲ 表3：物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)矩陣表

關(guān)鍵程度自身風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)	高A（4分）	中B（3分）	較低C（2分）	低D（1分）
第1級(jí)（1分）	II類物料（4）	III類物料（3）	IV類物料（2）	IV類物料（1）
第2級(jí)（2分）	I類物料（8）	III類物料（6）	III類物料（4）	IV類物料（2）
第3級(jí)（3分）	I類物料（12）	II類物料（9）	III類物料（6）	IV類物料（3）
第4級(jí)（4分）	I類物料（16）	I類物料（12）	II類物料（8）	IV類物料（4）

1.4 制定控制措施

物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分為I類、II類的物料必須采取控制措施以降低風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)研發(fā)階段，基于風(fēng)險(xiǎn)制定相適應(yīng)的控制措施，一般包括：

更換物料，開發(fā)可替換風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較低的物料；

更換物料供應(yīng)商，使用自身風(fēng)險(xiǎn)較低的物料；

執(zhí)行相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)如外源因子，增加可檢測(cè)性；

優(yōu)化物料生產(chǎn)工藝；

優(yōu)化產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，最大限度去除物料雜質(zhì)；

二、物料管理策略

2.1 物料管理分為物料及其供應(yīng)商管理兩個(gè)部分，而物料及其供應(yīng)商的管理應(yīng)基于藥品所處階段。具體詳見表4。

▲ 表4：物料管理策略

項(xiàng)目	物料管理	供應(yīng)商管理
早期研發(fā)	1、物料根據(jù)使用，功能實(shí)現(xiàn)需求篩選；2、盡量采用非人源或動(dòng)物源的物料；	1、保存供貨或采購(gòu)合同確保使用物料的合法來(lái)源，保存供貨協(xié)議、發(fā)票等；2、收集供應(yīng)商營(yíng)業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可類文件；
產(chǎn)品IND申報(bào)立項(xiàng)	3、盡量選擇符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的、官方登記備案的物料；4、每種物料給予物料代碼，以能準(zhǔn)確識(shí)別唯一物料；5、建立產(chǎn)品生產(chǎn)用物料清單，至少包括名稱、生產(chǎn)商、來(lái)源（動(dòng)物來(lái)源、化學(xué)合成、昆蟲等）、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)以及物料用途等；6、原輔料及包裝材料需經(jīng)過(guò)評(píng)估經(jīng)過(guò)相應(yīng)的檢查或檢驗(yàn)，合格后方可使用；7、物料從采購(gòu)、到貨驗(yàn)收、放行、發(fā)放使用可追溯的全流程管理；8、收集、研究物料相關(guān)的技術(shù)資料。包括但不限于物料質(zhì)量文件/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝文件，包括非動(dòng)物來(lái)源、TSE/BSE申明，物料CoA、CoC、CoO、SDS或其它質(zhì)量申明；9、原輔包表征檢測(cè)并確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；10、執(zhí)行系統(tǒng)性物料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，制定相適應(yīng)的控制措施；	3、供應(yīng)商調(diào)研，了解企業(yè)概況，組織架構(gòu)，質(zhì)量管理水平；4、建立物料供應(yīng)商檔案；5、關(guān)鍵供應(yīng)商簽訂簡(jiǎn)化版本質(zhì)量協(xié)議；
早期臨床階段	11、本廠根據(jù)需求檢驗(yàn)放行，一般檢安全性項(xiàng)目，動(dòng)物或人源物料需有來(lái)源證明和外源因子檢測(cè)。12、物料使用評(píng)價(jià)，評(píng)估物料性能是否滿足預(yù)期用途，如包材執(zhí)行密封性研究；13、明確生產(chǎn)用原材料，包括其成分、每種成分的來(lái)源、濃度和純度等；	6、簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確雙方職責(zé)，物料質(zhì)量需求；7、供應(yīng)商初步審核，質(zhì)量評(píng)價(jià)。
III期臨床及報(bào)產(chǎn)階段	13、原輔料包材全檢放行，生產(chǎn)用原材料基于風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)；14、物料穩(wěn)定性研究報(bào)告或申明；16、物料的容器密閉系統(tǒng)評(píng)估，包材相容性、包裝密封性研究及測(cè)試；17、評(píng)估物料批次間的變化對(duì)最終產(chǎn)品的影響。	8、建立并執(zhí)行供應(yīng)商篩選、資料審核或現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，合格供應(yīng)商批準(zhǔn)、持續(xù)性年度審核等管理流程；9、替代或備份供應(yīng)商的選擇與管理；10、供應(yīng)商分類分級(jí)，評(píng)優(yōu)管理，包括供貨能力。

2.2 總結(jié)

無(wú)論是根據(jù)物料自身風(fēng)險(xiǎn)劃分等級(jí)還是工藝中的關(guān)鍵程度分類，都是基于產(chǎn)品基于風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)所有物料進(jìn)行系統(tǒng)的、全面的綜合考慮合理分類，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)有主次的，有理有據(jù)的管控。藥品的研發(fā)是循序漸進(jìn)的，過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)和理解也是逐漸深入的，在掌握更多產(chǎn)品知識(shí)時(shí)，在工藝、物料（更換供應(yīng)商或物料）調(diào)整優(yōu)化中，都可能會(huì)涉及物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的調(diào)整，因而物料風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)是動(dòng)態(tài)變化的。

物料管理策略應(yīng)綜合藥品所處階段和物料的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)兩方面考慮，滿足法規(guī)注冊(cè)要求的同時(shí)，優(yōu)化工作量，從而實(shí)現(xiàn)利益最優(yōu)化。

鑒于細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的復(fù)雜性、異質(zhì)性和較多的未知性，藥品生命周期內(nèi)（尤其是研發(fā)階段）的不確定性，本文風(fēng)險(xiǎn)分析、物料管理策略的思路僅供參考，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品、工藝等具體分析。

參考文獻(xiàn)：

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