溶劑殘留指在原料藥、輔料或醫(yī)療器械的生產(chǎn)以及制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機揮發(fā)性化合物。這些溶劑在實際生產(chǎn)技術(shù)中不能完全除去。
由于殘留溶劑沒有治療益處且對人體健康或環(huán)境有一定危害，近年來越來越受到醫(yī)療行業(yè)的關(guān)注。醫(yī)療器械產(chǎn)品亦是如此。
醫(yī)療器械中常見的殘留溶劑有：甲醇、乙醇、異丙醇、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)己酮、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、苯系物等。
殘留溶劑的控制策略
考慮到殘留溶劑對人體健康的潛在危害，ICH Q3C對殘留溶劑進行了分類控制，并給出了殘留溶劑的限度要求，為殘留溶劑的定量提供了范圍依據(jù)。中國藥典四部0861通則和美國藥典<467>也對殘留溶劑的測定給出了指導。
殘留溶劑方法開發(fā)策略
1. 確定需要進行殘留量研究的溶劑
殘留溶劑的來源，一個是待測物在合成過程中可能生成了有機溶劑，另一個待測物合成過程中可能產(chǎn)生了其他有機溶劑，還有可能在設備清潔過程中用到了有機溶劑等，需要全面分析所有可能的有機溶劑。
可以采用實驗室現(xiàn)有溶劑殘留方法進行全面篩選測試，并對出現(xiàn)的未知峰進行譜庫檢索和人工質(zhì)譜鑒定，確保所有溶劑均被識別到。
2.檢測器類型選擇
大多數(shù)化合物可以采用FID檢測器來進行定量，鹵代烴在ECD檢測器上有較高的靈敏度，如果限度達不到要求時可以采用該檢測器。
3.待測物溶解用溶劑的選擇
通常以水作為溶劑。對于非水溶性的待測物可以選用DMSO，N,N-二甲基甲酰胺或其他合適溶劑。需要根據(jù)待測物具體的溶解情況及色譜反映進行綜合判斷。
4. 進樣方式的選擇
殘留溶劑大多沸點不高，優(yōu)先選擇頂空進樣，可以避免待測物中的未知雜質(zhì)或其揮發(fā)性熱降解物等對殘留溶劑的測定產(chǎn)生干擾。也可以減少對進樣口、色譜柱和檢測器的污染。頂空進樣不適用的情況下可以選擇直接進樣；
5. 色譜柱類型的選擇
影響色譜柱的分離效果的因素主要有色譜柱的填料（極性）、柱長、內(nèi)徑和膜厚。
填料：色譜柱的極性一般分為弱極性，中等極性和極性，各廠家的色譜柱極性均有明確區(qū)分。根據(jù)相似相溶原理，確認化合物極性，根據(jù)極性情況選擇對應的色譜柱。如果化合物極性不能明確區(qū)分，優(yōu)先選用中等極性的色譜柱進行嘗試。
柱長和內(nèi)徑：在不知道最佳柱長的情況下，優(yōu)先使用25-30米的色譜柱。對于10-15米較短的色譜柱適用于易分離組分，可以配合使用小內(nèi)徑的色譜柱提高分離度的同時降低小內(nèi)徑（如0.25mm或更?。┮鸬母咧^壓。對于組分比較復雜的樣品或者分離度不能滿足要求時，可以選擇50-60米的長色譜柱，不過長色譜柱的缺點是分析時間較長成本較高。
膜厚：相同的采集條件下，化合物的保留與膜厚成正比，可以通過選擇合適的膜厚來調(diào)整化合物的出峰時間，提高分析效率。另外膜厚較大的色譜柱對于易揮發(fā)性化合物有較強保留，提高了柱容量，減少其過早出峰（如1-2min出峰）帶來的干擾。
6. 升溫程序設置
可根據(jù)化合物性質(zhì)和化合物數(shù)量選擇合適的升溫程序?；衔飻?shù)量多且性質(zhì)差異較大可優(yōu)先選擇程序升溫模式，相反化合物數(shù)量少且沸點相近，可以選擇恒溫模式。其他情況可以優(yōu)先采用程序升溫進行嘗試。
方法優(yōu)化：
NO.1 分離度達不到0
選擇合適類型的色譜柱，降低升溫速率，降低樣品濃度或增加分流比，更換載氣等。
NO.2 靈敏度達不到
增加樣品濃度，提高頂空溫度，更換溶劑，利用鹽析原理等。
NO.3 空白干擾
避免使用移液槍（腔體容易殘留揮發(fā)性物質(zhì)），清洗頂空和氣相色譜儀，老化色譜柱，更換樣品制備的場所（避免環(huán)境中揮發(fā)性物質(zhì)干擾）等。
NO.4 回收率不滿足要求
溶劑不合適，頂空平衡溫度和時間不合適，進樣口污染，樣品降解等。
NO.5 重現(xiàn)性差
頂空瓶密封不好，進樣量不準確，儀器參數(shù)不合理，儀器性能不達標等。
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