全球經(jīng)濟一體化使得藥品全球供應和國際監(jiān)管合作成為必然趨勢。中國是全球最大的原料藥生產(chǎn)基地和出口國，也是全球第二大醫(yī)藥市場。長期以來，我國批準和生產(chǎn)的藥品難以被國際主流市場認可，成為制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。積極參與全球藥品監(jiān)管合作和互認，加快藥品監(jiān)管的國際化進程，對我國實現(xiàn)從制藥大國向制藥強國跨越具有重要意義。本文回顧和分析了全球藥品監(jiān)管合作實踐及我國藥品監(jiān)管的國際化歷程，為我國盡早加入藥品檢查合作計劃（PIC/S）從而實現(xiàn)GMP檢查互信提出相關建議。
一、我國藥品監(jiān)管國際化現(xiàn)狀
1．加入ICH與藥品審評標準國際化。
基于統(tǒng)一的國際標準和指南開展監(jiān)管活動是國際藥品監(jiān)管合作的基礎。國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）通過對藥物研發(fā)、生產(chǎn)及注冊相關技術要求進行國際協(xié)調，消除藥物研發(fā)注冊要求差異帶來的技術壁壘。2017年6月我國藥監(jiān)部門正式加入ICH，通過轉化和實施ICH指導原則，不斷完善我國藥品注冊指導原則體系，逐步實現(xiàn)藥品注冊技術要求和審評標準與國際接軌。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的 ICH工作辦公室統(tǒng)計，ICH的63個指導原則中，國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布公告明確實施時間點的共有59個，ICH指導原則在我國的實施比例已達94%。加入ICH促進藥品的全球同步研發(fā)和同步注冊，既有利于國外生產(chǎn)的新藥更快惠及我國患者，也為國內創(chuàng)新藥進入國際市場創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境。2017年以來，國內企業(yè)的自主研發(fā)創(chuàng)新能力得到明顯提升，國內外同步注冊的新藥數(shù)量也逐年增加。
2. 國家監(jiān)管體系（NRA）評估與國家監(jiān)管體系國際化。
國際監(jiān)管合作和信賴的前提是該國家監(jiān)管機構具有穩(wěn)健透明的監(jiān)管體系。2017年起為了加強全球監(jiān)管機構之間的信賴與合作，提高監(jiān)管效能，“嚴格監(jiān)管機構”被世界衛(wèi)生組織（WHO）清單機構（WLA）取代。WHO使用全球基準評估工具（GBT）評估NRA的成熟度，達到3級以上成熟度的NRA將被WHO認定為WLA。我國分別于2011、2014、2022年3次通過WHO疫苗NRA評估工作，標志著我國疫苗生產(chǎn)和監(jiān)管體系逐步與國際接軌，2022年4月國家藥品監(jiān)督管理局已被認定為疫苗生產(chǎn)WHO清單機構，這為我國疫苗品種走向國際市場奠定了基礎。
二、藥品檢查合作與互信
在監(jiān)管信賴的基礎上，國家監(jiān)管機構之間通過達成藥品檢查互認協(xié)議（MRA），認可其監(jiān)管同行在本國境內執(zhí)行的藥品質量監(jiān)督檢查的結果，實現(xiàn)檢查互認，避免重復檢查。
境外檢查工作是我國對外行使進口藥品監(jiān)管權力、維護國民用藥安全的重要措施。2011年4月起，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱國家藥監(jiān)局核查中心）首次開展境外藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，2011至2019年累計派出145個檢查組對175個進口品種開展了境外檢查，涉及品種以原料藥和化學固體制劑為主，涉及地區(qū)主要為歐洲和北美。相比進口藥品批準的數(shù)量，我國境外檢查的覆蓋面和力度仍然不足。另一方面，我國在藥品檢查標準、流程等方面尚未與國際上發(fā)達國家或國際組織間達成互認或豁免，出具的檢查報告和結論不被國外監(jiān)管機構認可，不利于本土企業(yè)進軍國際市場。
藥品檢查合作計劃（PIC/S）的前身為藥品審查會（PIC），是由歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟（EFTA）于1970年1 0 月成立的，最初目的是為消除全球國際貿(mào)易壁壘，實現(xiàn)國家之間藥品GMP檢查的互認協(xié)議（MRA），最初成員為EFTA 10個成員國。1995年歐盟成立后，因歐盟體系無法與其他國家簽署協(xié)議，更為靈活的非政府國際組織PIC Scheme應運而生，隨后PIC和PIC Scheme合稱為PIC/S。PIC/S通過制定統(tǒng)一的藥品GMP標準和指導原則及質量管理體系，為檢查員提供培訓來協(xié)調和促進全球監(jiān)管機構及國際組織之間的合作和檢查互信。截至2021年底，共有來自全球五大洲54個國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構成為PIC/S成員機構。
PIC/S持續(xù)促進GMP的國際交流合作和檢查互信，其《GMP檢查信賴指南》于2018年6月1日起生效實施，該指南概述了書面審查的程序和要求，通過規(guī)范共享其他監(jiān)管部門GMP監(jiān)管檢查的成果，優(yōu)化藥品GMP檢查資源，避免各監(jiān)管機構的重復工作。該指南生效以來，GMP互認書面審查程序已成為澳大利亞和加拿大等國藥品監(jiān)管框架的一個組成部分，絕大多數(shù)的批準注冊或上市產(chǎn)品使用了PIC/S互認書面審查程序。
三、加入PIC/S推進我過監(jiān)管國際化進程
1．完善我國GMP標準和技術指南
PIC/S目前共發(fā)布了20個GMP附錄，對特定領域的生產(chǎn)活動作出詳細指導，關注全球先進治療藥品、生物技術、人工智能等新興領域的發(fā)展，領導和協(xié)調全球新技術/新方法指南文件的制定，確保藥品監(jiān)管不會阻礙新技術的發(fā)展，為患者提供新的治療可能性。
PIC/S于2021年發(fā)布GMP附錄2A，對包括基因治療產(chǎn)品、體細胞治療產(chǎn)品以及組織工程產(chǎn)品在內的所有先進療法產(chǎn)品（ATMP）及其活性物質生產(chǎn)的早期階段到后期階段的GMP水平提出了相應要求，而我國目前僅針對細胞治療產(chǎn)品起草了附錄且仍在征求意見中。隨著連續(xù)制造和快檢技術的發(fā)展，批放行中采用實時放行檢測（RTRT）替代傳統(tǒng)的終產(chǎn)品檢測已成為趨勢，PIC/S GMP附錄17就RTRT策略設計和參數(shù)放行進行了詳細介紹。
加入PIC/S將促進更新和完善我國GMP標準及相關技術指南，加快我國藥品監(jiān)管的國際化進程，促進行業(yè)高質量發(fā)展。我國現(xiàn)行GMP（2010年版）自實施以來未更新過版本，陸續(xù)發(fā)布了13個配套附錄，最近一次是2022年發(fā)布的《臨床試驗用藥品（試行）》附錄。2011年國家藥監(jiān)局核查中心編撰出版了《藥品GMP指南》系列叢書幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)理解、掌握和實施藥品GMP。近年來隨著制藥技術的快速發(fā)展，我國藥品監(jiān)管法規(guī)體系的不斷完善，藥品監(jiān)管的國際化進程不斷推進。2021年國家藥監(jiān)局核查中心組織開展《藥品GMP指南》修訂，參考了WHO、PIC/S以及國際上先進監(jiān)管機構的相關要求，新版指南將于近期發(fā)布。
2.檢查程序協(xié)調統(tǒng)一
美國FDA和歐盟EMA均采用較為成熟的基于風險的場地評估模型制定檢查計劃，PIC/S也推薦基于風險的GMP檢查計劃模型，基于企業(yè)合規(guī)歷史、關鍵活動、產(chǎn)品類型和劑型等因素制定檢查計劃，以有限的監(jiān)管資源為公眾提供最大化的保護。雖然我國《藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查管理辦法》已明確按照風險原則制定監(jiān)督檢查計劃，但缺少相關指南，可操作性不強，各省級監(jiān)管機構制定監(jiān)管檢查計劃可能受主觀因素影響，執(zhí)行尺度不一致。加入PIC/S后可借鑒發(fā)達國家的監(jiān)管經(jīng)驗，在日常監(jiān)督檢查中引入風險評估模型，提升監(jiān)管效能。
為了確保各成員機構能夠按照統(tǒng)一的檢查程序開展檢查并得到一致的GMP符合性檢查結論，PIC/S提供了供檢查員參考的檢查備忘錄，涵蓋公共設施檢查、共線生產(chǎn)的交叉污染、原料藥檢查、臨床試驗用藥物檢查、生物技術產(chǎn)品檢查、藥品質量控制實驗室檢查等方面，還提供了缺陷項分類指南。在正式申請的觀察檢查期間，PIC/S會觀察檢查組是否執(zhí)行檢查SOP，是否對關鍵工藝/步驟進行檢查，能否識別出風險，能否基于證據(jù)得出檢查結論，并評估被檢查企業(yè)GMP合規(guī)情況是否與檢查組結論一致。目前我國缺乏現(xiàn)場檢查相關的指南文件，不同檢查組的檢查尺度不一致，難以實現(xiàn)檢查的互認。在檢查報告格式方面，PIC/S要求檢查報告采用統(tǒng)一的報告格式，目前我國不同省級藥品檢查機構簽發(fā)的GMP符合性檢查報告的格式不同，建議國家藥品監(jiān)管部門參考PIC/S要求盡快出臺GMP符合性檢查報告撰寫的相關要求，在全國范圍內統(tǒng)一GMP檢查報告的格式和體例。
檢查結束后，美國FDA和歐盟EMA均要求檢查機構完成檢查報告審查、糾正和預防措施（CAPA）評估和跟蹤、對下次檢查的風險提示、不合規(guī)問題的處理等活動，對檢查報告的審核應確保尺度統(tǒng)一、對檢查結果/缺陷的風險評定結果應恰當。2022年WHO對我國疫苗NRA評估提出的3項未完全實施的亞指標均與監(jiān)督檢查后活動相關，提示我國應重視GMP檢查后活動的執(zhí)行，實現(xiàn)監(jiān)管閉環(huán)，防范質量風險。
3．加快職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊伍建設
PIC/S認為足夠數(shù)量且高素質的檢查員隊伍是保證檢查質量和效率、實現(xiàn)檢查互信的基礎。缺乏具有國際檢查資質和能力的檢查員隊伍是目前制約我國開展藥品檢查國際合作的重要因素之一，加入PIC/S將推動我國職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊伍建設。PIC/S十分重視檢查員培訓，形成了一套完善的培訓制度：通過年度研討會和定期專家圈會議，討論和交流相關指南或建議書；不同成員國的檢查員組成聯(lián)合觀察檢查組，交流GMP檢查經(jīng)驗和對GMP的理解；新檢查員或希望提升特定領域檢查技巧的檢查員，可以申請參加輔導性檢查計劃，在與資深檢查員一起檢查的過程中有針對性地提升GMP檢查水平；為新檢查員專門開發(fā)了培訓課程，提升其GMP檢查技能。
相比PIC/S的培訓體系，我國的檢查員培訓在培訓形式、師資力量和課程設計的深度和廣度方面都有待提升。加入PIC/S可充分利用其成熟的培訓資源，提高我國檢查員的檢查能力，與全球的成員國機構互相學習和交流檢查經(jīng)驗，參與PIC/S指南文件的討論和起草，在國際監(jiān)管合作中貢獻中國智慧。
4．持續(xù)推進檢查機構質量體系建設
質量管理體系是藥品監(jiān)管機構開展工作的重要保證。我國各省級檢查機構負責轄區(qū)內的藥品監(jiān)督檢查，但各檢查機構質量體系的建設和運行情況差異較大。為促進省級檢查機構能力建設，迎接PIC/S專家組的現(xiàn)場評估，國家藥監(jiān)局核查中心從2022年開始對各省級檢查機構質量體系建設開展指導和評估工作。在參考NRA評估指標、PIC/S審計清單以及國際標準化組織（ISO）對質量管理體系的要求并廣泛征求意見后，目前已初步形成省級檢查機構質量管理體系評估指標和工作程序，后續(xù)將在全國范圍內啟動省級機構評估工作。在檢查績效標準及評估方面，PIC/S審計清單要求檢查機構制定G M P檢查的績效考核指標（KPI），如報告出具時間、檢查計劃實施/完成比例，并對KPI進行年度審查。目前我國各省檢查機構雖然建立了質量管理體系，但在績效標準及評估方面還需要統(tǒng)一和完善。加入PIC/S有助于持續(xù)推進我國檢查機構的質量體系建設，以監(jiān)管國際化推進監(jiān)管現(xiàn)代化，提升我國監(jiān)管機構的監(jiān)管水平，提高我國監(jiān)管機構的國際影響力。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
