摘要
ICH M4 是有關(guān)藥品注冊申請通用技術(shù)文件( common technical document，CTD) 的指導原則，是為統(tǒng)一 ICH 各成員國/地區(qū)藥品注冊申報資料格式而制定。ICH M4E 是其中關(guān)于藥物臨床資料申報的格式和內(nèi)容。本文通過梳理中國藥品注冊申報臨床資料要求的歷史、探討中國實施 ICH M4E 的特殊考慮、分析中國實施 ICH M4E 過程中面臨的問題以及促進措施，旨在幫助申請人按照 ICH M4E 的要求進一步提高藥物臨床資料撰寫的質(zhì)量，進而有利加快審評進度并推進我國藥物研發(fā)和監(jiān)管的全球化。
國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會( International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 制定的指導原則涉及 質(zhì) 量 ( quality) 、安 全 性 ( safety) 、有 效 性( efficacy) 及綜合學科( multidisciplinary) 4 類［1］，分別用 Q，S，E，M 表 示。M4 是有關(guān)通用技術(shù)文件( common technical document，CTD) 的指導原則，是為統(tǒng)一 ICH 各成員國/地區(qū)藥品注冊申報資料格式而制定。CTD 分為 5 個模塊: 模塊 1 為行政管理文件和藥品信息; 模塊 2 為通用技術(shù)文檔總結(jié)，主要包括 2.3 質(zhì)量綜述、2.4 非臨床綜述、2.5 臨床綜述、2.6 非臨床文字總結(jié)和列表總結(jié)、2.7 臨床總結(jié); 模塊 3 為質(zhì)量研究信息; 模塊 4 為非臨床研究報告; 模塊 5 為臨床研究報告。CTD 中模塊 1 為區(qū)域性要求，具有區(qū)域特異性，而模塊 2，3，4 和 5 為各區(qū)域的統(tǒng)一格式。
ICH《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》指導原則包括 4 部分內(nèi)容: 《M4( Ｒ4) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔的組織》［2］、《M4Q( Ｒ1) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔: 藥 學 部 分》［3］、《M4S( Ｒ2) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔: 安全性部分》［4］和《M4E( Ｒ2) : 人用藥物注冊通用技術(shù)文檔: 有效性部分》［5］，其中 M4E 是關(guān)于藥物臨床資料申報的格式和內(nèi)容。M4E( Ｒ2) 于 2016 年 6 月 15 日進入第 4階段并推薦給 ICH 各監(jiān)管機構(gòu)采納。目前有 10 個ICH 成員國/地區(qū)實施 ICH M4E，包括: 歐盟、美國、日本、加拿大、新加坡、韓國、瑞士、中國、中國臺灣地區(qū)、巴西。
本文梳理了中國藥品注冊申報臨床資料要求的歷史、提出中國實施 ICH M4E 的特殊考慮并對中國實施 ICH M4E 過程中面臨的問題及應(yīng)對措施進行分析和討論，供業(yè)界在撰寫藥物臨床申報資料時參考。
一、中國藥品注冊申報臨床資料要求的沿革
2002 年，《藥品注冊管理辦法》( 試行) 發(fā)布［6］，其附件 2 和 3 分別介紹了化學藥品和生物制品的申報資料要求。2005 年和 2006 年先后發(fā)布配套指導原則，包括《化學藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導原則》和《化學藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則———臨床試驗資料綜述》，對臨床試驗報告和臨床試驗資料綜述撰寫的格式和內(nèi)容予以規(guī)范。這兩項指導原則均參照 ICH M4E相關(guān)要求進行起草，為當前我國快速落地實施 ICHM4E 的要求提供了有利條件。
2007 年，《藥品注冊管理辦法》( 局令第 28 號)發(fā)布［7］，附件 2 和 3 中對化學藥品和生物制品注冊申報臨床資料的要求與 2002 年《藥品注冊管理辦法》( 試行) 附件的要求基本一致?；瘜W藥品和治療用生物制品注冊申報臨床資料包括: 國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述、臨床試驗計劃及研究方案、臨床研究者手冊、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件以及臨床試驗報告。相較于化學藥品和治療用生物制品，預防用生物制品注冊申報臨床資料未對研究者手冊提出明確要求。
2016 年，為落實《化學藥品注冊分類改革工作方案》的要求，《總局關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第 80 號) ［8］中進一步明確了化學藥品新注冊分類申報資料要求。對于注冊分類 1，2，3，5.1 類的化學藥品，申報資料要求中臨床試驗資料部分較前增加了數(shù)據(jù)管理計劃、統(tǒng)計分析計劃、科學委員會審查報告、臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件、數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告。
2018 年 1 月原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)會二級指導原則的公告》( 2018 年第 10 號) ［9］中要求，自 2018月 2 月 1 日起，化學藥品注冊分類 1 類、5.1 類以及治療用生物制品 1 類及預防用生物制品 1 類注冊申請適用《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》，其中包括 M4E( Ｒ2) 。2019 年 4 月，國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》模塊一文件及 CTD 中文版的通告》( 2019 年第 17 號) ［10］發(fā)布了 M4E 中文版。
2020 年 1 月，《藥品注冊管理辦法》( 國家市場監(jiān)督管理總局令第 27 號) ［11］發(fā)布后，國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布生物制品注冊分類及申報資料要求的通告》( 2020 年第 43 號) ［12］和國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告》( 2020 年第 44 號) ［13］要求自 2020 年 10 月1 日起化學藥品和生物制品實施新的申報資料要求。其中，化學藥品、預防用生物制品和治療用生物制品的臨床試驗申請和上市注冊申請要求按照《M4: 人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔( CTD) 》撰寫申報資料。至此，我國藥品注冊申請的臨床資料要求將完參照 ICH M4E 執(zhí)行。
二、ICH M4E 的主要內(nèi)容
ICH M4E 包括 2.5 臨床綜述、2.7 臨床總結(jié)和模塊 5 臨床研究報告 3 部分內(nèi)容，這樣的結(jié)構(gòu)安排也體現(xiàn)了藥品評價的循證過程。臨床綜述主要描述臨床研究數(shù)據(jù)的結(jié)論和意義; 臨床總結(jié)是對臨床研究數(shù)據(jù)的詳實總結(jié); 臨床研究報告則是呈現(xiàn)臨床研究的具體過程和結(jié)果，是臨床綜述和臨床總結(jié)的支持性文件。
ICH M4E 正式在中國實施之前，藥品注冊申報資料要求已在相關(guān)的規(guī)范性文件及技術(shù)指南中明確?！痘瘜W藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導原則》和《化學藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則-臨床試驗資料綜述》作為 2007 年《藥品注冊管理辦法》配套指導原則，均是參照 ICHM4E 要求制定的，《化學藥物申報資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則-臨床試驗資料綜述》包括對“臨床試驗與文獻總結(jié)”和“臨床試驗總體評價”2部分資料格式與內(nèi)容的要求，分別對應(yīng) ICH M4E 中2.7 臨床總結(jié)和2.5 臨床綜述.《化學藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導原則》中對臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容的要求對應(yīng) ICH M4E 中“模塊 5: 臨床研究報告”。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第 80 號) 中，也要求臨床試驗綜述資料和臨床試驗報告參照上述 2 個配套指導原則撰寫。ICH M4E 實施前后化學藥品、預防用生物制品和治療用生物制品注冊申報臨床資料要求的比較詳見表 1。
▲ 表 1 ICH M4E 與既往化學藥品、預防用生物制品和治療用生物制品注冊申報臨床資料要求的比較
三、中國實施 ICH M4E 的特殊考慮
目前，中國實施 ICH M4E 是按照 M4E( Ｒ2) 原文翻譯執(zhí)行。但如遞交的臨床試驗結(jié)果中既有中國人群研究數(shù)據(jù)也有國外人群研究數(shù)據(jù)時，申請人應(yīng)根據(jù)實際情況，考慮在申報資料中撰寫中國人群與國外人群在臨床藥理學、有效性、安全性以及獲益-風險相關(guān)方面的比較數(shù)據(jù)和/或分析數(shù)據(jù)，以保證申報資料的完整性，有利于對臨床試驗結(jié)果進行更科學和有效地分析，進而評估藥物用于中國患者的獲益-風險。具體需針對性考慮撰寫的內(nèi)容見表 2。
▲ 表 2 ICH M4E 在中國實施的區(qū)域性考慮
四、中國實施 ICH M4E 面臨的問題和挑戰(zhàn)
從 2018 年第 10 號公告要求化學藥品注冊分類1 類、5.1 類以及治療用生物制品 1 類及預防用生物制品 1 類注冊申請適用 ICH M4，到 2020 年第 43 號和 44 號通告要求化學藥品、預防用生物制品和治療用生物制品的臨床試驗申請和上市注冊申請按照ICH M4 撰寫申報資料，ICH M4E 在中國實施已經(jīng) 4年余，在此期間監(jiān)管機構(gòu)先后開展了數(shù)次指導原則解讀培訓，但結(jié)合對注冊申請申報資料的審評以及企業(yè)在實施過程中的反饋，中國實施 ICH M4E 仍然面臨著一些問題和挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在以下方面:① ICH M4E 對撰寫格式的要求更細、標準更高，但有些企業(yè)由于缺乏多專業(yè)團隊支撐相關(guān)文件的撰寫、撰寫人員缺乏足夠的專業(yè)能力等，申報資料水平參差不齊，導致審評相關(guān)申報資料時無法快速、準確地獲得有價值的信息。② ICH M4E 中臨床綜述部分的主要內(nèi)容應(yīng)能體現(xiàn)藥物研發(fā)結(jié)果對研發(fā)目標的支持程度、藥品用于擬定用途的獲益-風險、臨床研究結(jié)果如何支持說明書的關(guān)鍵部分等，而臨床總結(jié)部分應(yīng)重點關(guān)注對所獲得臨床試驗數(shù)據(jù)的客觀總結(jié)以及多個臨床研究間數(shù)據(jù)結(jié)果的比較分析。但有些企業(yè)對上述 2 個部分撰寫要求的理解不到位，重復內(nèi)容較多，大大降低了申報資料的質(zhì)量。③ 中國現(xiàn)申報資料要求與 ICH M4E 要求有待進一步協(xié)調(diào)，如企業(yè)關(guān)注較多的統(tǒng)計分析報告、統(tǒng)計分析計劃、數(shù)據(jù)管理計劃、分中心小結(jié)的遞交以及臨床研究報告的蓋章簽字等與 ICH 不一致的中國特殊要求問題。
五、如何促進 ICH M4E 實施的思考
針對上述中國實施 ICH M4E 面臨的問題和挑戰(zhàn)，就監(jiān)管機構(gòu)而言，將本著服務(wù)申請人的宗旨，繼續(xù)加強對內(nèi)對外培訓; 針對實施中存在的共性問題，將積極組織研討并與業(yè)界進行溝通交流，以期藥品注冊申報能夠更順暢、審評過程能夠更高效。關(guān)于上述統(tǒng)計分析報告、統(tǒng)計分析計劃、數(shù)據(jù)管理計劃和分中心小結(jié)的遞交以及臨床研究報告的蓋章簽字等與 ICH 不一致的問題，藥審中心已通過召開多次內(nèi)部會議討論和專家研討會達成共識，即完全參照ICH M4E 的要求，不再對相關(guān)內(nèi)容進行資料要求，具體如下: ① 統(tǒng)計分析計劃應(yīng)在臨床研發(fā)階段提供，統(tǒng)計分析計劃與統(tǒng)計分析報告的內(nèi)容可一并在臨床研究報告中予以體現(xiàn)，上市申請時無需額外生成相關(guān)文件。② 數(shù)據(jù)管理計劃屬于臨床試驗過程中操作規(guī)范的范疇，可在現(xiàn)場核查時進行評估。③ 分中心小結(jié)簽字、蓋章影響注冊申報進度，可在現(xiàn)場核查時進行確認。
就申請人而言，應(yīng)加強企業(yè)內(nèi)部相關(guān)人員培訓，增強臨床資料撰寫能力; 建立多學科支撐團隊，通過團隊協(xié)作，提高臨床申報資料的質(zhì)量。
六、結(jié)語
ICH M4E 是關(guān)于臨床資料申報格式和內(nèi)容的技術(shù)指導原則，按 CTD 格式撰寫臨床資料能夠保證遞交資料完整且結(jié)構(gòu)清晰，為藥品成功注冊做好文件準備，從而有助于對藥物臨床研究結(jié)果進行全面、客觀的審閱和評價，節(jié)約藥品注冊所需的時間和資源。因此，申請人在撰寫臨床資料時，應(yīng)按照 ICHM4E 的要求，全面、真實、準確地描述臨床試驗結(jié)果，體現(xiàn)藥品研發(fā)和評價的系統(tǒng)性和完整性，呈現(xiàn)藥品的循證評價過程。同時，應(yīng)關(guān)注在中國實施 ICHM4E 的過程中，基于中國患者獲益-風險評估所需數(shù)據(jù)和分析的針對性考慮，以更好地用于對藥品注冊的審評評價。
ICH M4E 在中國實施的過程中，監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)繼續(xù)加強對內(nèi)對外培訓，積極與業(yè)界進行溝通交流，及時發(fā)現(xiàn)問題、解決問題。同時，申請人也應(yīng)加強內(nèi)部培訓，建立多學科支撐團隊，切實有效地提高臨床申報資料的質(zhì)量。
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