摘要
ICH M4 是有關(guān)藥品注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文件( common technical document，CTD) 的指導(dǎo)原則，是為統(tǒng)一 ICH 各成員國(guó)/地區(qū)藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式而制定。ICH M4E 是其中關(guān)于藥物臨床資料申報(bào)的格式和內(nèi)容。本文通過(guò)梳理中國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)臨床資料要求的歷史、探討中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 的特殊考慮、分析中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 過(guò)程中面臨的問(wèn)題以及促進(jìn)措施，旨在幫助申請(qǐng)人按照 ICH M4E 的要求進(jìn)一步提高藥物臨床資料撰寫(xiě)的質(zhì)量，進(jìn)而有利加快審評(píng)進(jìn)度并推進(jìn)我國(guó)藥物研發(fā)和監(jiān)管的全球化。
國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 制定的指導(dǎo)原則涉及 質(zhì) 量 ( quality) 、安 全 性 ( safety) 、有 效 性( efficacy) 及綜合學(xué)科( multidisciplinary) 4 類［1］，分別用 Q，S，E，M 表 示。M4 是有關(guān)通用技術(shù)文件( common technical document，CTD) 的指導(dǎo)原則，是為統(tǒng)一 ICH 各成員國(guó)/地區(qū)藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式而制定。CTD 分為 5 個(gè)模塊: 模塊 1 為行政管理文件和藥品信息; 模塊 2 為通用技術(shù)文檔總結(jié)，主要包括 2.3 質(zhì)量綜述、2.4 非臨床綜述、2.5 臨床綜述、2.6 非臨床文字總結(jié)和列表總結(jié)、2.7 臨床總結(jié); 模塊 3 為質(zhì)量研究信息; 模塊 4 為非臨床研究報(bào)告; 模塊 5 為臨床研究報(bào)告。CTD 中模塊 1 為區(qū)域性要求，具有區(qū)域特異性，而模塊 2，3，4 和 5 為各區(qū)域的統(tǒng)一格式。
ICH《M4: 人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔( CTD) 》指導(dǎo)原則包括 4 部分內(nèi)容: 《M4( Ｒ4) : 人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔的組織》［2］、《M4Q( Ｒ1) : 人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔: 藥 學(xué) 部 分》［3］、《M4S( Ｒ2) : 人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔: 安全性部分》［4］和《M4E( Ｒ2) : 人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔: 有效性部分》［5］，其中 M4E 是關(guān)于藥物臨床資料申報(bào)的格式和內(nèi)容。M4E( Ｒ2) 于 2016 年 6 月 15 日進(jìn)入第 4階段并推薦給 ICH 各監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納。目前有 10 個(gè)ICH 成員國(guó)/地區(qū)實(shí)施 ICH M4E，包括: 歐盟、美國(guó)、日本、加拿大、新加坡、韓國(guó)、瑞士、中國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)、巴西。
本文梳理了中國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)臨床資料要求的歷史、提出中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 的特殊考慮并對(duì)中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 過(guò)程中面臨的問(wèn)題及應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行分析和討論，供業(yè)界在撰寫(xiě)藥物臨床申報(bào)資料時(shí)參考。
一、中國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)臨床資料要求的沿革
2002 年，《藥品注冊(cè)管理辦法》( 試行) 發(fā)布［6］，其附件 2 和 3 分別介紹了化學(xué)藥品和生物制品的申報(bào)資料要求。2005 年和 2006 年先后發(fā)布配套指導(dǎo)原則，包括《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則———臨床試驗(yàn)資料綜述》，對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告和臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容予以規(guī)范。這兩項(xiàng)指導(dǎo)原則均參照 ICH M4E相關(guān)要求進(jìn)行起草，為當(dāng)前我國(guó)快速落地實(shí)施 ICHM4E 的要求提供了有利條件。
2007 年，《藥品注冊(cè)管理辦法》( 局令第 28 號(hào))發(fā)布［7］，附件 2 和 3 中對(duì)化學(xué)藥品和生物制品注冊(cè)申報(bào)臨床資料的要求與 2002 年《藥品注冊(cè)管理辦法》( 試行) 附件的要求基本一致?；瘜W(xué)藥品和治療用生物制品注冊(cè)申報(bào)臨床資料包括: 國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案、臨床研究者手冊(cè)、知情同意書(shū)樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件以及臨床試驗(yàn)報(bào)告。相較于化學(xué)藥品和治療用生物制品，預(yù)防用生物制品注冊(cè)申報(bào)臨床資料未對(duì)研究者手冊(cè)提出明確要求。
2016 年，為落實(shí)《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案》的要求，《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第 80 號(hào)) ［8］中進(jìn)一步明確了化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求。對(duì)于注冊(cè)分類 1，2，3，5.1 類的化學(xué)藥品，申報(bào)資料要求中臨床試驗(yàn)資料部分較前增加了數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、科學(xué)委員會(huì)審查報(bào)告、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)電子文件、數(shù)據(jù)管理報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。
2018 年 1 月原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》( 2018 年第 10 號(hào)) ［9］中要求，自 2018月 2 月 1 日起，化學(xué)藥品注冊(cè)分類 1 類、5.1 類以及治療用生物制品 1 類及預(yù)防用生物制品 1 類注冊(cè)申請(qǐng)適用《M4: 人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔( CTD) 》，其中包括 M4E( Ｒ2) 。2019 年 4 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布《M4: 人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔( CTD) 》模塊一文件及 CTD 中文版的通告》( 2019 年第 17 號(hào)) ［10］發(fā)布了 M4E 中文版。
2020 年 1 月，《藥品注冊(cè)管理辦法》( 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第 27 號(hào)) ［11］發(fā)布后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告》( 2020 年第 43 號(hào)) ［12］和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告》( 2020 年第 44 號(hào)) ［13］要求自 2020 年 10 月1 日起化學(xué)藥品和生物制品實(shí)施新的申報(bào)資料要求。其中，化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用生物制品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市注冊(cè)申請(qǐng)要求按照《M4: 人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔( CTD) 》撰寫(xiě)申報(bào)資料。至此，我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的臨床資料要求將完參照 ICH M4E 執(zhí)行。
二、ICH M4E 的主要內(nèi)容
ICH M4E 包括 2.5 臨床綜述、2.7 臨床總結(jié)和模塊 5 臨床研究報(bào)告 3 部分內(nèi)容，這樣的結(jié)構(gòu)安排也體現(xiàn)了藥品評(píng)價(jià)的循證過(guò)程。臨床綜述主要描述臨床研究數(shù)據(jù)的結(jié)論和意義; 臨床總結(jié)是對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)的詳實(shí)總結(jié); 臨床研究報(bào)告則是呈現(xiàn)臨床研究的具體過(guò)程和結(jié)果，是臨床綜述和臨床總結(jié)的支持性文件。
ICH M4E 正式在中國(guó)實(shí)施之前，藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求已在相關(guān)的規(guī)范性文件及技術(shù)指南中明確。《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則-臨床試驗(yàn)資料綜述》作為 2007 年《藥品注冊(cè)管理辦法》配套指導(dǎo)原則，均是參照 ICHM4E 要求制定的，《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則-臨床試驗(yàn)資料綜述》包括對(duì)“臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)”和“臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)”2部分資料格式與內(nèi)容的要求，分別對(duì)應(yīng) ICH M4E 中2.7 臨床總結(jié)和2.5 臨床綜述.《化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》中對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容的要求對(duì)應(yīng) ICH M4E 中“模塊 5: 臨床研究報(bào)告”。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第 80 號(hào)) 中，也要求臨床試驗(yàn)綜述資料和臨床試驗(yàn)報(bào)告參照上述 2 個(gè)配套指導(dǎo)原則撰寫(xiě)。ICH M4E 實(shí)施前后化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用生物制品注冊(cè)申報(bào)臨床資料要求的比較詳見(jiàn)表 1。
▲ 表 1 ICH M4E 與既往化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用生物制品注冊(cè)申報(bào)臨床資料要求的比較
三、中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 的特殊考慮
目前，中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 是按照 M4E( Ｒ2) 原文翻譯執(zhí)行。但如遞交的臨床試驗(yàn)結(jié)果中既有中國(guó)人群研究數(shù)據(jù)也有國(guó)外人群研究數(shù)據(jù)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，考慮在申報(bào)資料中撰寫(xiě)中國(guó)人群與國(guó)外人群在臨床藥理學(xué)、有效性、安全性以及獲益-風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)方面的比較數(shù)據(jù)和/或分析數(shù)據(jù)，以保證申報(bào)資料的完整性，有利于對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行更科學(xué)和有效地分析，進(jìn)而評(píng)估藥物用于中國(guó)患者的獲益-風(fēng)險(xiǎn)。具體需針對(duì)性考慮撰寫(xiě)的內(nèi)容見(jiàn)表 2。
▲ 表 2 ICH M4E 在中國(guó)實(shí)施的區(qū)域性考慮
四、中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)
從 2018 年第 10 號(hào)公告要求化學(xué)藥品注冊(cè)分類1 類、5.1 類以及治療用生物制品 1 類及預(yù)防用生物制品 1 類注冊(cè)申請(qǐng)適用 ICH M4，到 2020 年第 43 號(hào)和 44 號(hào)通告要求化學(xué)藥品、預(yù)防用生物制品和治療用生物制品的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市注冊(cè)申請(qǐng)按照ICH M4 撰寫(xiě)申報(bào)資料，ICH M4E 在中國(guó)實(shí)施已經(jīng) 4年余，在此期間監(jiān)管機(jī)構(gòu)先后開(kāi)展了數(shù)次指導(dǎo)原則解讀培訓(xùn)，但結(jié)合對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料的審評(píng)以及企業(yè)在實(shí)施過(guò)程中的反饋，中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 仍然面臨著一些問(wèn)題和挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在以下方面:① ICH M4E 對(duì)撰寫(xiě)格式的要求更細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)更高，但有些企業(yè)由于缺乏多專業(yè)團(tuán)隊(duì)支撐相關(guān)文件的撰寫(xiě)、撰寫(xiě)人員缺乏足夠的專業(yè)能力等，申報(bào)資料水平參差不齊，導(dǎo)致審評(píng)相關(guān)申報(bào)資料時(shí)無(wú)法快速、準(zhǔn)確地獲得有價(jià)值的信息。② ICH M4E 中臨床綜述部分的主要內(nèi)容應(yīng)能體現(xiàn)藥物研發(fā)結(jié)果對(duì)研發(fā)目標(biāo)的支持程度、藥品用于擬定用途的獲益-風(fēng)險(xiǎn)、臨床研究結(jié)果如何支持說(shuō)明書(shū)的關(guān)鍵部分等，而臨床總結(jié)部分應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)所獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的客觀總結(jié)以及多個(gè)臨床研究間數(shù)據(jù)結(jié)果的比較分析。但有些企業(yè)對(duì)上述 2 個(gè)部分撰寫(xiě)要求的理解不到位，重復(fù)內(nèi)容較多，大大降低了申報(bào)資料的質(zhì)量。③ 中國(guó)現(xiàn)申報(bào)資料要求與 ICH M4E 要求有待進(jìn)一步協(xié)調(diào)，如企業(yè)關(guān)注較多的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、分中心小結(jié)的遞交以及臨床研究報(bào)告的蓋章簽字等與 ICH 不一致的中國(guó)特殊要求問(wèn)題。
五、如何促進(jìn) ICH M4E 實(shí)施的思考
針對(duì)上述中國(guó)實(shí)施 ICH M4E 面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，就監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，將本著服務(wù)申請(qǐng)人的宗旨，繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)內(nèi)對(duì)外培訓(xùn); 針對(duì)實(shí)施中存在的共性問(wèn)題，將積極組織研討并與業(yè)界進(jìn)行溝通交流，以期藥品注冊(cè)申報(bào)能夠更順暢、審評(píng)過(guò)程能夠更高效。關(guān)于上述統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃、數(shù)據(jù)管理計(jì)劃和分中心小結(jié)的遞交以及臨床研究報(bào)告的蓋章簽字等與 ICH 不一致的問(wèn)題，藥審中心已通過(guò)召開(kāi)多次內(nèi)部會(huì)議討論和專家研討會(huì)達(dá)成共識(shí)，即完全參照ICH M4E 的要求，不再對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行資料要求，具體如下: ① 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)在臨床研發(fā)階段提供，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃與統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容可一并在臨床研究報(bào)告中予以體現(xiàn)，上市申請(qǐng)時(shí)無(wú)需額外生成相關(guān)文件。② 數(shù)據(jù)管理計(jì)劃屬于臨床試驗(yàn)過(guò)程中操作規(guī)范的范疇，可在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)進(jìn)行評(píng)估。③ 分中心小結(jié)簽字、蓋章影響注冊(cè)申報(bào)進(jìn)度，可在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)進(jìn)行確認(rèn)。
就申請(qǐng)人而言，應(yīng)加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部相關(guān)人員培訓(xùn)，增強(qiáng)臨床資料撰寫(xiě)能力; 建立多學(xué)科支撐團(tuán)隊(duì)，通過(guò)團(tuán)隊(duì)協(xié)作，提高臨床申報(bào)資料的質(zhì)量。
六、結(jié)語(yǔ)
ICH M4E 是關(guān)于臨床資料申報(bào)格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則，按 CTD 格式撰寫(xiě)臨床資料能夠保證遞交資料完整且結(jié)構(gòu)清晰，為藥品成功注冊(cè)做好文件準(zhǔn)備，從而有助于對(duì)藥物臨床研究結(jié)果進(jìn)行全面、客觀的審閱和評(píng)價(jià)，節(jié)約藥品注冊(cè)所需的時(shí)間和資源。因此，申請(qǐng)人在撰寫(xiě)臨床資料時(shí)，應(yīng)按照 ICHM4E 的要求，全面、真實(shí)、準(zhǔn)確地描述臨床試驗(yàn)結(jié)果，體現(xiàn)藥品研發(fā)和評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性和完整性，呈現(xiàn)藥品的循證評(píng)價(jià)過(guò)程。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注在中國(guó)實(shí)施 ICHM4E 的過(guò)程中，基于中國(guó)患者獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需數(shù)據(jù)和分析的針對(duì)性考慮，以更好地用于對(duì)藥品注冊(cè)的審評(píng)評(píng)價(jià)。
ICH M4E 在中國(guó)實(shí)施的過(guò)程中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)內(nèi)對(duì)外培訓(xùn)，積極與業(yè)界進(jìn)行溝通交流，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題。同時(shí)，申請(qǐng)人也應(yīng)加強(qiáng)內(nèi)部培訓(xùn)，建立多學(xué)科支撐團(tuán)隊(duì)，切實(shí)有效地提高臨床申報(bào)資料的質(zhì)量。
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［12］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告( 2020 年第 43 號(hào)) ［EB/OL］.( 2020 － 06 － 30) .
https: / /www.nmpa.gov.cn /yaopin /ypggtg /ypqtgg /20200630175301552. html.
［13］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的通告 ( 2020 年第 44 號(hào)) ［EB/OL］.( 2020 － 06 －30) .
https: / /www.nmpa.gov.cn /yaopin /ypggtg /ypqtgg /20200630180301525. html.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
