通過3D打印，我們有希望根據(jù)每個患者的需求量身定制藥物——然而，3D打印制藥的發(fā)展依然停滯不前。目前，3D打印藥物還只是一個未來的愿景，如何實(shí)現(xiàn)它的廣泛應(yīng)用？有許多大型藥企和科技創(chuàng)新公司都正在探索這個問題的答案。
2015年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一款3D打印藥物Spritam，用于癲癇病的治療，這引起了巨大的反響。畢竟用打印機(jī)制造藥物聽起來如此誘人：它可以按實(shí)際需求為每個患者單獨(dú)提供合適的藥物。曾有市場觀察人士預(yù)測，制藥生產(chǎn)將就此迎來巨大的轉(zhuǎn)變。GPP Support公司的管理合伙人Patrick van Oirshot也曾在國際制藥聯(lián)合會的一次線上會議上表示，預(yù)計到2021年10月，市場上將會有更多獲批的3D打印藥物出現(xiàn)。然而，多年過去了，3D打印藥物的繁榮并未如期到來。
為什么3D打印制藥還沒有開始？
為什么曾經(jīng)備受贊譽(yù)的新技術(shù)沒有像預(yù)測的那樣發(fā)展壯大呢？它遇到了哪些障礙？3D打印在制藥行業(yè)究竟都有哪些值得應(yīng)用的領(lǐng)域？
這些問題的答案，默克公司在德國達(dá)姆施塔特市的專家非常清楚。制藥行業(yè)是一個受到高度監(jiān)管的行業(yè)，對于3D打印這樣一種陌生的技術(shù)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)一般持謹(jǐn)慎態(tài)度，并會提出很高的要求。Simon Geissler博士是默克公司的藥物交付和創(chuàng)新總監(jiān)。他領(lǐng)導(dǎo)了一個團(tuán)隊，研究新型藥物制造技術(shù)的適用性，他們將3D打印視為未來最有前景的技術(shù)之一。
他的同事Thomas Kipping博士是默克公司的一名藥劑師，也是藥物載體方面的負(fù)責(zé)人，他的團(tuán)隊正在研究可以將藥物運(yùn)輸?shù)阶饔貌课坏募夹g(shù)和助劑。他解釋了為什么在很長一段時間內(nèi)3D打印制藥進(jìn)展緩慢：“與傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)不同，在3D打印領(lǐng)域我們無法接觸到很多的設(shè)備供應(yīng)商，一開始能夠合作的伙伴就是有限的。因此我們同時要在公司的內(nèi)部以及外部建立起一套專有的技術(shù)知識體系。”所有這些都需要制藥企業(yè)和技術(shù)供應(yīng)商付出相當(dāng)大的開發(fā)投入。然而他們中的一些公司仍處于初創(chuàng)階段，主要由風(fēng)險投資提供資金。
所以，截至目前為止，Spritam仍是唯一一種獲得上市許可的3D打印藥物。它引起的轟動很容易讓人忘記，這種癲癇藥物與定制藥物本身其實(shí)并無關(guān)系。Aprecia公司的初衷是研制出一種能在口腔中迅速分散并含有高濃度活性成分的藥物。在Spritam生產(chǎn)中運(yùn)用的專有的ZipDose技術(shù)是一種“粉末結(jié)合工藝”。在這種工藝中，粉末顆粒在3D打印機(jī)中層層堆積，最終成型。Aprecia在官網(wǎng)上宣傳的這種商業(yè)化的工藝是藥物生命周期管理框架內(nèi)的一種替代制藥方式。
3D打印制藥的先驅(qū)：Aprecia和三迭紀(jì)
位于中國南京的三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀(jì)”）也在探索新的制藥技術(shù)。這家成立于2015年的公司開發(fā)了熱熔擠出沉積（MED）工藝。三迭紀(jì)在官網(wǎng)上解釋說，通過使用這種3D打印技術(shù)，他們可以開發(fā)出傳統(tǒng)劑型難以實(shí)現(xiàn)的新配方。
目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)三迭紀(jì)對3種藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。它們分別是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的T19、用于心血管疾病治療的T20以及治療潰瘍性結(jié)腸炎的T21。三迭紀(jì)正在大力推進(jìn)其MED工藝，自2022年夏天以來一直與禮來中國保持合作，以研究助劑和工藝參數(shù)對藥物穩(wěn)定性和釋放行為的影響等重要課題。
Patrick van Oirshot評價說， Aprecia和三迭紀(jì)兩家公司的努力肯定會有助于讓3D打印為監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受。
謹(jǐn)慎的制藥行業(yè)
總體來說，制藥行業(yè)對3D打印持謹(jǐn)慎態(tài)度。相關(guān)的研究活動和合作信息流傳得很少。不過達(dá)姆施塔特市的默克公司還是對這一技術(shù)表現(xiàn)出了濃厚的興趣。藥劑師Thomas Kipping解釋道：“我們發(fā)現(xiàn)藥物3D打印具有不小的應(yīng)用潛力。因此我們正在密切關(guān)注這項技術(shù)。”自2017年以來，達(dá)姆施塔特的工作人員一直致力于3D打印的研究，他們正在從兩個方面切入研究。一方面，Thomas Kipping已經(jīng)開發(fā)出一種新的藥物助劑。它可以通過優(yōu)化分子的兩親性來提高難溶活性物質(zhì)的溶解度，并提高聚合物的兩親性能。因此，它非常適合3D打印的熱擠壓工藝。另一方面，Simon Geissler對3D打印的一些實(shí)際應(yīng)用更感興趣。例如，在臨床試驗(yàn)中用3D打印藥物可以獲得更大的靈活性，使藥物形式和給藥間隔能夠更快速地適應(yīng)研究設(shè)計。
不過以上這些技術(shù)還是存在局限性。Thomas Kipping認(rèn)為 3D打印必須很明確地確定其應(yīng)用領(lǐng)域，并且充分發(fā)揮出它的附加值。兩位專家一致表示，溶解度顯然是一個突破口。因?yàn)檠邪l(fā)管線中的大多數(shù)活性物質(zhì)表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)偷娜芙舛?。但僅憑這個原因，3D打印制藥還不足以得到進(jìn)一步的發(fā)展。
制藥行業(yè)正向著去中心化、定制化、可持續(xù)性以及數(shù)字化的趨勢發(fā)展。而3D打印藥物具有按需制造的可能性和在當(dāng)?shù)胤稚⒅圃斓臐摿Γ虼耸艿搅薚homas Kipping的特別關(guān)注。目前，整個行業(yè)正在積極探索新的制藥生產(chǎn)方案，3D打印制藥是其中一個比較有競爭力的候選者。然而，盡管人們對未來充滿憧憬，但總體態(tài)度還是比較謹(jǐn)慎的。
積極的科創(chuàng)公司
不過，也有為數(shù)不多的致力于3D打印的科技創(chuàng)新公司抱持著更為積極的態(tài)度。2017年成立的總部位于德國耶拿市的初創(chuàng)公司Laxxon Medical正在探索更好、更快、更具成本效益的解決方案。由首席醫(yī)療官Achim Schneeberger領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊開發(fā)了一種3D絲網(wǎng)印刷工藝。該工藝生產(chǎn)的藥物以英文縮寫“SPID”命名，進(jìn)行營銷，適用于研發(fā)中的小批量生產(chǎn)。
總部位于德國烏爾姆市的初創(chuàng)公司Di-hesys的負(fù)責(zé)人Markus Dachtler也堅信3D打印技術(shù)具有顛覆性的力量，并希望通過這一新技術(shù)圍繞患者建立一個完整的生態(tài)系統(tǒng)。此外，擁有3D打印機(jī)“M3DoMaker”的英國公司FabRx也在參與3D打印制藥的研發(fā)。該公司在西班牙圣地亞哥德孔波斯特拉大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行了可行性研究，證明了其適用性。
德國海德堡大學(xué)附屬醫(yī)院的首席藥劑師Torsten Hoppe Tichy博士是3D打印的先驅(qū)之一。他對這項技術(shù)充滿熱情，但依然做出了較為冷靜的分析：“我們目前了解到的每一種3D打印工藝都經(jīng)過了制藥公司的測試。我們必須非常清楚地告訴大家，所有這些工藝都仍處于起步階段。”
3D打印的真正潛力在醫(yī)院顯現(xiàn)
Torsten Hoppe Tichy更為關(guān)注的是3D打印技術(shù)給患者就醫(yī)體驗(yàn)帶來的改善，而不是它對制藥行業(yè)和商業(yè)模式的顛覆。這是因?yàn)獒t(yī)院藥房的壓力很大。他解釋道，在海德堡的140名員工每年需要生產(chǎn)多達(dá)90?000種細(xì)胞抑制制劑，約60?000粒膠囊和經(jīng)常用于兒童的口服溶液。并且有個別患者，尤其是兒童需要量身定制的特殊配方。
“所有這些都需要花費(fèi)大量的時間，并且負(fù)責(zé)生產(chǎn)的制藥技術(shù)助理也越來越稀缺。因此，我們正在非常仔細(xì)地考慮在哪里以及如何實(shí)現(xiàn)自動化。”Torsten Hoppe Tichy解釋道。因此，對他來說，3D打印制藥是達(dá)到目的的一種手段。他的目標(biāo)之一是在海德堡建立一個打印中心。該中心不僅在德國全國范圍內(nèi)聯(lián)網(wǎng)，打印用于面部和頜面外科的假肢，以及在劑量和攝入量上適應(yīng)小眾患者需求的藥物。這一計劃已經(jīng)開始在實(shí)行了，自2021年以來，海德堡大學(xué)附屬醫(yī)院購置了一臺來自初創(chuàng)公司Dihesys的制藥打印機(jī)，其工作原理類似于噴墨打印機(jī)。“墨水”中含有溶解的藥物成分。它會由制藥印刷機(jī)涂抹在跟郵票一樣薄的薄片上。該薄片會自行溶解在患者口腔中，因此被稱為口服分散膜。
Dihesys 制藥打印機(jī)：圖中是2D打印的口服分散薄膜
研究表明：可行
Torsten Hoppe Tichy說，2D打印工藝在口腔分散膜的生產(chǎn)上應(yīng)用得非常好。2022年秋天，海德堡團(tuán)隊發(fā)表了一項研究。他們首次研究了2D打印生產(chǎn)的安眠藥咪達(dá)唑侖的藥代動力學(xué)基礎(chǔ)。口服分散膜是否能夠作為一種給藥形式？藥物通過口腔黏膜的吸收情況如何？它有多少進(jìn)入了血液？可用的最小劑量是多少？研究結(jié)果解答了這些疑問。
正如研發(fā)中經(jīng)常出現(xiàn)的那樣，危險潛伏于細(xì)節(jié)之中：“墨水”的粘度必須與打印頭相匹配。口服分散膜只能吸收有限劑量的活性成分，所以兩者必須協(xié)調(diào)一致?；钚晕镔|(zhì)必須是可溶的，即不得超過規(guī)定的分子大小。因此，Torsten Hoppe Tichy預(yù)計需要為不同的個體患者制劑準(zhǔn)備不同的打印方法。“沒有一部打印機(jī)可以適用于所有情況。”他總結(jié)道，“每種方法都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，因此保證技術(shù)的開放性極為重要。”
這些技術(shù)什么時候可以投入大規(guī)模應(yīng)用？默克公司的兩位專家認(rèn)為，傳統(tǒng)片劑生產(chǎn)并不會很快面臨競爭。而海德堡的藥劑師Torsten Hoppe Tichy的目標(biāo)是在三年后——他退休之前——在醫(yī)院藥房投入一臺可以提供少量藥物的3D打印機(jī)。
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