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凝膠貼膏化藥仿制體內(nèi)一致性評價推薦案例分析

嘉峪檢測網(wǎng) 2023-07-05 09:02

根據(jù)2020年版中國藥典，貼劑和貼膏劑屬于兩種不同的劑型。從分類劃分上監(jiān)管將兩者定位為并列關(guān)系。但是從更廣的透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system, TDDS）看，貼劑和貼膏劑均為透皮給藥系統(tǒng)的一種，而且個人認(rèn)為，貼劑和貼膏劑應(yīng)為從屬關(guān)系，貼劑包括貼膏和貼片。

貼劑系指原料藥物與適宜的材料制成的供貼敷在在皮膚上的，可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀柔性制劑。貼劑的藥物貯庫是骨架型或控釋膜型的（有背襯層、藥物庫、黏貼層及臨用前需除去的保護層）。從技術(shù)維度看，貼片/劑為熱熔膠或溶劑膠。

貼膏劑是指將原料藥物與適宜的基質(zhì)制成膏狀物、涂布于背襯材料上供皮膚貼敷、可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀柔性制劑。貼膏劑包括凝膠貼膏（布膏統(tǒng)一改為凝膠貼膏）和傳統(tǒng)貼膏。貼膏藥物儲藏采用與適宜的親水性基質(zhì)混勻。

貼劑和貼膏劑之間的區(qū)別在于有無制成膏狀物。

本文將重點關(guān)注凝膠貼膏，凝膠貼膏起源于日本，首個上市的凝膠貼膏為氟比洛芬凝膠貼膏，原研為三笠制藥。凝膠貼膏英文上稱為Cataplasms、Poultices等，在日本被稱為Pap。

國內(nèi)上市凝膠貼膏（化藥）（來源：NMPA）

品種	適應(yīng)癥	企業(yè)	批準(zhǔn)日期	國產(chǎn)/進口
氟比洛芬凝膠貼膏	下列疾病及癥狀的鎮(zhèn)痛、消炎：骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱鞘周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘），肌肉痛、外傷所致腫脹、疼痛	MIKASA SEIYAKU CO.,LTD	2016年	進口
氟比洛芬凝膠貼膏	下列疾病及癥狀的鎮(zhèn)痛、消炎：骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱鞘周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘），肌肉痛、外傷所致腫脹、疼痛	北京泰德	2010年9月	國產(chǎn)
利多卡因凝膠貼膏	用于緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，用于無破損皮膚	北京泰德	2018年6月	國產(chǎn)
吲哚美辛凝膠貼膏	用于緩解局部軟組織疼痛，如（1）運動創(chuàng)傷（如扭傷、拉傷、肌腱損傷等）引起的局部軟組織疼痛。（2）慢性軟組織勞損（如頸部、肩背、腰腿等）所致的局部酸痛。（3）骨關(guān)節(jié)疾?。ㄈ珙i椎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等）的局部對癥止痛治療。	青州堯王制藥	2018年	國產(chǎn)
吲哚美辛巴布膏	同上	湖北兵兵藥業(yè)	2011年8月	國產(chǎn)
洛索洛芬鈉凝膠貼膏	用于骨關(guān)節(jié)炎，肌肉痛，外傷導(dǎo)致腫脹的消炎鎮(zhèn)痛	湖南九典	2017年	國產(chǎn)
酮洛芬凝膠貼膏	以下疾病和癥狀的鎮(zhèn)痛/抗炎：腰痛（肌肉或筋膜性腰痛、變形性脊椎病、椎間盤疾病、腰椎挫傷）、變形性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、肌腱周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘等）、肌肉痛、創(chuàng)傷后腫脹和疼痛。（2）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的局部鎮(zhèn)痛	湖南九典	2023年	國產(chǎn)
復(fù)方水楊酸甲酯巴布膏	對于跌打、扭傷、腰痛、肩痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、風(fēng)濕痛、撕裂傷痛、類風(fēng)濕痛等疾病具有治療作用	JEIL HEALTH SCIENCE INC.	2020年9月	進口

以上共6個品種中，其中5個為非甾體類凝膠貼膏，主要用于肌肉骨骼的抗炎鎮(zhèn)痛，均為局部施用局部起效。

2018 年7 月國家藥品審評中心發(fā)布了《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求( 征求意見稿)》，其中主要針對局部作用，局部起效的外用制劑，對施用局部，全身起效的外用制劑不在該技術(shù)要求范圍之內(nèi)，本文的案例氟比洛芬凝膠貼膏、洛索洛芬凝膠貼膏、酮洛芬凝膠貼膏即為局部施用局部起效。另外本技術(shù)要求僅針對新注冊分類4類和5.2類，3類不在本技術(shù)要求之內(nèi)。

針對體內(nèi)等效評價方法，第十部分給出了大致說明，比如有PK-BE、基于臨床終點的BE等，但總體還是較籠統(tǒng)，基于此，結(jié)合案例分析更能體會其中細(xì)節(jié)。

案例分析

>>氟比洛芬凝膠貼膏

氟比洛芬凝膠貼膏已有原研上市，北京泰德在2010年開始進口分包裝，非真正意義上的國產(chǎn)。所以國內(nèi)企業(yè)按照4類報，但是焦點在于是否只需BE試驗，需不需要驗證性臨床。氟比洛芬凝膠貼膏已有4家申請上市折戟，分別是哈三聯(lián)、武漢法瑪星、湖南九典（主動撤回申報，沒有發(fā)布藥品通知件）和樂明藥業(yè)。

上述申報上市均基于PK-BE試驗，沒有做驗證性臨床等，但是上市被否后，樂明藥業(yè)，武漢法瑪星均新開了BE試驗（同樣為PK-BE），并再次申報上市，而湖南九典先是申請臨床，選擇做基于臨床終點指標(biāo)的BE，哈三聯(lián)沒有進一步的動作。另外，報產(chǎn)方面新增了一家，杭州端本，該申報也是基于PK-BE試驗。

>>洛索洛芬鈉凝膠貼膏

洛索洛芬鈉凝膠貼膏2006年首次在日本上市，原研為日本第一三共，目前國內(nèi)無原研進口品種，國內(nèi)有湖南九典一家仿制上市，該品種為2017年獲批，目前并未過評。

武漢法瑪星2021年12月直接報產(chǎn)，基于的是角質(zhì)層BE，CDE于2022年10月26日作出不予批準(zhǔn)的決定。另外，南京海納于2022年3月登記備案的BE試驗同樣為角質(zhì)層BE，于2022年4月由海納主動終止；與此同時，在2022年6月申請臨床，重新做PK-BE，并未開展基于臨床終點指標(biāo)的BE，2023年2月報產(chǎn)。是否PK-BE能否滿足審評要求，亦或還需要基于臨床終點指標(biāo)的試驗。

目前在臨床試驗登記平臺，除了武漢法瑪星和南京海納之外，有7家登記了BE試驗，其中開展基于臨床終點指標(biāo)試驗的有北京泰德、湖南普道（湖南九典全資子公司），哈爾濱力強開展的是角質(zhì)層BE,其余4家開展的是PK-BE。

>>酮洛芬凝膠貼膏

在以上品種中，酮洛芬凝膠貼膏審評要點屬于最清晰的。酮洛芬凝膠貼膏原研企業(yè)為日本久光制藥，國內(nèi)無酮洛芬凝膠貼膏品種上市。2018年湖南九典申報酮洛芬凝膠貼膏上市，歷經(jīng)5年時間，于2023年2月獲得批準(zhǔn)上市，該品種以3類申報，為國內(nèi)首仿，獲批基于驗證性臨床。該審評要點也為后續(xù)進入企業(yè)指明了開發(fā)方向與原則，2022年6月南京海納申請臨床，并于2022年11月在臨床試驗登記平臺登記驗證性臨床試驗。

凝膠貼膏4類體內(nèi)評價主要有角質(zhì)層BE、PK-BE、基于臨床終點指標(biāo)試驗，但是從氟比洛芬凝膠貼膏和洛索洛芬凝膠貼膏案例可以看出，角質(zhì)層BE很難滿足審評要求，現(xiàn)在的關(guān)注點是是否僅需PK-BE即可，還是需要基于臨床終點的試驗，需要觀察申報品種的批準(zhǔn)情況，從而可以抓住CDE的審評要點。

來源：注冊圈

凝膠貼膏化藥仿制體內(nèi)一致性評價推薦案例分析

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