基層工作近十年，沖在研發(fā)第一線，文獻(xiàn)翻譯千百篇，方法嘗試無數(shù)遍。研發(fā)的道路有千百條，選擇對了，事半功倍；選擇錯(cuò)了，賠了夫人又折兵。文不優(yōu)雅也似詩，詩不粗鄙也是文。本文就以一些粗鄙的語句談?wù)剾Q策。
有一天領(lǐng)導(dǎo)讓我開發(fā)一個(gè)某某某分析方法，沒有藥典收載，沒有專利報(bào)道，就知道它是個(gè)高端制劑（原料是某某某，輔料有某某某）。來吧，任他什么都不怕，一篇文獻(xiàn)走天下。這一劑型關(guān)于這一方法的文獻(xiàn)搜刮一遍，匯總一下有哪些方法，考慮現(xiàn)有條件哪些方法可以開展摸索，由易到難逐步做起來，管他方法行不行，數(shù)據(jù)到手全不行。這時(shí)候我就慌了呀，文獻(xiàn)查了，方法試了，時(shí)間耗了，結(jié)果沒有。領(lǐng)導(dǎo)會給你提供認(rèn)為可行的方法，但最終試了還是不行。是繼續(xù)前進(jìn)，還是就此放棄？耗時(shí)越長，越會選擇放棄。不知是否有同感？
以上是一個(gè)較為粗鄙的例子?，F(xiàn)下大家都趕時(shí)髦，乳劑、納米晶、脂質(zhì)體，白蛋白、鐵蛋白、微球，大家都躍躍欲試。查市場，看需求，立項(xiàng)，開搞，一鼓作氣往前沖，任爾東西南北風(fēng)，千磨萬擊還堅(jiān)勁，回頭一看，錯(cuò)過第一家、第二家、第三家、第四家，時(shí)間錢財(cái)均不知所蹤。都嘆簡單的人已做盡，難的自己也難產(chǎn)。不知是否有同感？
不論你是一個(gè)一線開發(fā)人員，還是這個(gè)項(xiàng)目的最高決策者，你的每一次方向的選擇都決定著這個(gè)項(xiàng)目的走向。
以一個(gè)小小的脂肪乳包封率方法開發(fā)為例。根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研，包封率的檢測方法大約有13種，每種檢測方法的適用范圍各不相同。首先，我們會對需要開發(fā)包封率方法的該品種有個(gè)心理預(yù)估。按照常識，大家都會認(rèn)為該品種的包封率是在90%以上，游離的藥物應(yīng)該就是常見的溶解在水里或溶解在油里。這樣一推理，方法的選擇方向就來了，截留乳粒去除游離物是一個(gè)方向，超濾離心、透析、絮凝離心都是不錯(cuò)的選擇，這樣一來十三選一變成了三選一，是不是感覺簡單了許多？歡歡喜喜三選一，做出了包封率90%以上，假如是仿制藥，參比一測，包封率90%以上，自制測出來也是90%以上，嗯，完美。這是制劑研究員和決策者最愿意看到的結(jié)果，因?yàn)檫@符合他們心中的“預(yù)期”。結(jié)果呢，體外釋放對不上，PK對不上。大家都開始慌了，包封率測出來是好的呀，一些關(guān)鍵指標(biāo)也是好的呀，到底哪里出了問題呢？回想一下，你心中的預(yù)期就是正確的結(jié)果嗎？你認(rèn)為的常識就是正確的結(jié)果嗎？文獻(xiàn)調(diào)研很充分，你選擇的方法正確嗎？參比測出來的結(jié)果就是對的嗎？自制0天包封率和參比距離生產(chǎn)日期都有一年的包封率都是90%以上，就沒懷疑過結(jié)果嗎？在看似好多關(guān)鍵指標(biāo)都與參比很相近卻沒法對上PK的時(shí)候，懷疑這些似乎是有些晚吧？回歸最初的選擇與決策時(shí)刻，拋棄“我認(rèn)為”的可怕思想，理智地去分析該品種的成分組成、處方量輔料能溶多少的原料、原料溶解在哪個(gè)輔料里、這個(gè)輔料形成的是什么東西、顯微觀察樣品里面能看到什么、樣品原本的性狀是什么樣子、開瓶后在室溫下放置會有什么變化，然后再自問幾個(gè)問題：游離的藥物有幾種存在方式？游離的部分與乳粒有哪些差異？包封率在90%以上有沒有可能？效期內(nèi)包封率會不會降低？然后針對上述的分析數(shù)據(jù)及問題剖析來搜集文獻(xiàn)，這樣是不是縮小了搜索的圈子、減少了無效考察？方法的選擇及考察，大家都有各自的套路，在此不再贅述，簡單概括原則：耗材成本低、耗時(shí)短、回收率高、游離藥物與包封藥物分離相對更徹底。每個(gè)方法都有誤差，或大或小，只看你如何選擇。馬失前蹄，包封率連個(gè)蹄子都算不上，勉強(qiáng)算是蹄鐵上的一根釘子。
以上是從單一方面去看方法結(jié)果本身對整個(gè)項(xiàng)目的影響，下面從兩個(gè)不同的角度由包封率這一點(diǎn)看全局聯(lián)系。
從技術(shù)本身而言，包封率這一方法能否成功開發(fā)并起到該有的效果，80%的決策在于開發(fā)者本身。所謂專業(yè)的人干專業(yè)的事，有可能身為開發(fā)者專門進(jìn)行各類型方法開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)都有好多年，從專業(yè)的角度去看待方法的優(yōu)缺點(diǎn)、實(shí)用性、指導(dǎo)性可能比領(lǐng)導(dǎo)看得更準(zhǔn)確一點(diǎn)。單就方法中需要確認(rèn)的點(diǎn)，舉一個(gè)例子簡單闡述一下與其他方法掛鉤的聯(lián)系：例：如何確認(rèn)游離藥物與包封藥物分離成功？這可能需要通過某些檢測方法來判斷，比如，我可以建立一個(gè)檢測樣品中各原輔料的方法，包封的藥物應(yīng)該能夠測到原輔料，而游離的藥物僅能測到原料。那在沒有開發(fā)包封率方法之前，我作為一個(gè)方法開發(fā)者，是不是需要先明確一下這一個(gè)方法與幾個(gè)檢測項(xiàng)有關(guān)聯(lián)，是不是可以統(tǒng)籌下來共同開發(fā)一套檢測手段？比如可以把有關(guān)物質(zhì)方法進(jìn)行優(yōu)化，在檢測雜質(zhì)的同時(shí)可以分離輔料并檢測輔料。可能又會有人質(zhì)疑了，測定有關(guān)物質(zhì)有的時(shí)候都要開發(fā)兩三個(gè)方法，還想著一個(gè)方法既能檢測雜質(zhì)又能檢測輔料，這可能嗎？想做，自然可能有，只在于你開發(fā)這個(gè)方法適用的范圍。很多時(shí)候我們可能在某一個(gè)點(diǎn)上遇到問題，然后就在這個(gè)點(diǎn)上死磕，然后突然有一天發(fā)現(xiàn)它竟然沒有用，又轉(zhuǎn)到另一個(gè)點(diǎn)上死磕，時(shí)間越久，可能你對整個(gè)項(xiàng)目的預(yù)期自然就不高了，就一點(diǎn)做一點(diǎn)，會累死你自己累死整個(gè)項(xiàng)目，就很多點(diǎn)去做一點(diǎn)，自己輕松項(xiàng)目也輕松?？偠灾?，在整體方法開發(fā)思路上，對方法本身涉及到的與其他有關(guān)聯(lián)的思考，決定了后期的研發(fā)時(shí)間及成本。
從整個(gè)項(xiàng)目管控而言，包封率這個(gè)點(diǎn)可能在整個(gè)項(xiàng)目里都不在前期考察的考慮范圍內(nèi)。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，有一天你突然想到，可能包封率會影響體外釋放或影響其他什么東西，隨即催促開始做包封率，你可能指望著用包封率來作為工藝考察的控制點(diǎn)。對于包封率結(jié)果的正確性判斷及其是否能夠具有指導(dǎo)意義，90%的決策在于項(xiàng)目把控者本身。有可能你是一時(shí)興起，常識性地認(rèn)為這一類型的包封率一定都在90%以上啊，所以參比的包封率肯定在90%以上，包封率的方法測參比都不行那就是方法不行。常識就一定是對的？參比寫了明確的結(jié)果告訴你？參比只要在效期內(nèi)（不管存放了多久）包封率都在90%以上？凡事拋棄“我認(rèn)為”，盡量多點(diǎn)“做為”。身為整個(gè)項(xiàng)目的把控者，“我認(rèn)為”這一思想會拖垮整個(gè)項(xiàng)目、離散整個(gè)團(tuán)隊(duì)。先拋開結(jié)果準(zhǔn)確性不談，包封率這一小項(xiàng)在項(xiàng)目中起的什么作用，在考察的初始階段，就應(yīng)該考慮清楚。有時(shí)候包封率與體外釋放是有那么點(diǎn)關(guān)系，可能會有某些項(xiàng)目的包封率降低從而體外釋放變慢，但并非所有的都是如此。由此引入一個(gè)與之關(guān)聯(lián)的檢項(xiàng)：體外釋放或溶出度。如果沒有特殊說明（比如：某某長效注射液，某某緩釋注射液），一般情況下，乳劑屬于即時(shí)釋藥，找到這一點(diǎn)就知道體外釋放應(yīng)該是很快的?？赡芩幬锎娣胚^程中體外釋放會呈變慢趨勢，可能到慢到某一點(diǎn)就趨于穩(wěn)定了，這些在項(xiàng)目研發(fā)之初就應(yīng)該考慮在內(nèi)，可以考慮在初步研發(fā)時(shí)考察參比的加速穩(wěn)定性（在已有檢測方法的前提下）并充分考慮檢項(xiàng)設(shè)計(jì)的合理性?？赡茉谧畛醢l(fā)現(xiàn)體外釋放存在變慢的趨勢，可能在最初建立了包封率與體外釋放的關(guān)系，可能身為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的你就不會在項(xiàng)目推進(jìn)近中點(diǎn)時(shí)突發(fā)奇想地去做包封率方法了。凡事預(yù)則立，也有可能在整個(gè)項(xiàng)目推進(jìn)過程中都沒有去考慮過體外釋放和包封率這兩個(gè)東西，充分理解負(fù)責(zé)的項(xiàng)目，撇掉慣性思維，可能很多東西在參比的某個(gè)文獻(xiàn)、某篇專利或者時(shí)審評資料里已經(jīng)寫明，就差你一份細(xì)心。可能作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，做不到事事俱細(xì)，但充分理解各小項(xiàng)之間的聯(lián)系、建立統(tǒng)籌的考察方向是很有必要的，打一槍換一個(gè)地方或者死盯著一個(gè)地方做很久都是不可取的。
以上以包封率一個(gè)小點(diǎn)，零零散散地闡述了一些關(guān)于決策的小事?，F(xiàn)在很多項(xiàng)目雖說不像是“蜀道難難于上青天”那種，但也是“遠(yuǎn)上寒山石徑斜”?？赡艽蠹叶紩娜斯こ杀?、設(shè)備成本、原輔料成本、耗材成本去下功夫降低研發(fā)成本，但有時(shí)候人工成本是降了，出錯(cuò)率高了，時(shí)間長了；有時(shí)候設(shè)備成本是降了，但想要達(dá)到預(yù)期效果耗能更高耗時(shí)更長；原輔料成本是降了，但總感覺與參比有差距。合理決策，可能這四個(gè)字里面包含了非常非常多的經(jīng)驗(yàn)之說。總體來說，你可能是負(fù)責(zé)檢測一個(gè)小項(xiàng)，你可能是開發(fā)一個(gè)檢項(xiàng)的方法，你可能是摸索一個(gè)處方工藝，你也可能是負(fù)責(zé)項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，往更高了說，你可能是眾多項(xiàng)目的總負(fù)責(zé)，可能上述以包封率引出的一些決策的思考有一點(diǎn)管中窺豹，但若有一點(diǎn)這樣的思路，研發(fā)的路途是否能夠少走一些彎路呢？
京公網(wǎng)安備11010802046783號
