近期，廈門大學(xué)林昌健教授課題組和解放軍總醫(yī)院唐佩福教授課題組在科愛創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上聯(lián)合發(fā)表綜述文章“生物醫(yī)用鈦材料的先進表面工程：從靜態(tài)改性到動態(tài)響應(yīng)調(diào)節(jié)”。針對醫(yī)用鈦材料作為植入體在骨、齒科修復(fù)、替代已廣泛應(yīng)用，但仍嫌生物活性不足，其臨床植入失效或翻修比例仍然較高，亟需進一步提升鈦材料的生物活性。該論文從常規(guī)表面改性技術(shù)和動態(tài)響應(yīng)表面出發(fā)，詳細總結(jié)了鈦材料先進表面工程及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的最新研究進展，并指出醫(yī)用鈦材料表面工程臨床轉(zhuǎn)化的新機遇及挑戰(zhàn)。
研究內(nèi)容簡介
鈦及其合金因具有優(yōu)良的耐腐蝕性、較低的機械模量和優(yōu)異的生物相容性已成為骨、齒植入體的首選材料。然而一般機械加工成型的鈦表面呈生物惰性，難以與骨組織形成良好的骨性結(jié)合，常誘發(fā)臨床上植入失效，給患者帶來痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)。當(dāng)前表面改性仍是提升醫(yī)用鈦生物活性、加快愈合修復(fù)、防止種植體失效的最有效策略。通過各種表面設(shè)計、納－微米制造、表面改性等手段，在醫(yī)用鈦表面構(gòu)筑具有精確尺度的納－微米多級結(jié)構(gòu)及特定的物理化學(xué)特性，以獲得具有優(yōu)異綜合特性的新一代生物材料，已成為共識。大量的多學(xué)科綜合研究表明，醫(yī)用鈦材料的生物相容性和生物活性強烈地依賴于宿主組織與生物材料表面間的相互作用。表面化學(xué)組分、表面結(jié)構(gòu)、表面能、表面親疏水性、粗糙度等均可不同程度地影響細胞和材料的相互作用，進而控制細胞在植入材料表面的生物響應(yīng)。該文從常規(guī)改性方法和動態(tài)響應(yīng)兩方面詳細綜述醫(yī)用鈦表面功能化構(gòu)建方法及在骨修復(fù)應(yīng)用中的最新研究進展（圖1）。
圖1：鈦表面常規(guī)改性方法和動態(tài)響應(yīng)表面。
一、常規(guī)改性方法
根據(jù)材料表面形成機制和改性方式，常規(guī)改性方法主要可分為機械、物理和化學(xué)三種方式。機械方法包括噴砂、切削和拋光等。其中，噴砂是目前最常用的一種改性方法。鈦表面通過噴砂處理可形成不規(guī)則的微米級結(jié)構(gòu)，但噴砂處理難以形成多級結(jié)構(gòu)，并存在表面砂粒殘留導(dǎo)致細胞毒性等問題。物理方法可分為等離子體浸沒注入、沉積（PIII&D）及熱噴涂等。PIII&D可將非金屬元素和金屬元素注入鈦表面，進而形成特定的表面功能。非金屬元素（如N和O）能提高表面的耐蝕性、耐磨性和成骨細胞生物活性，金屬元素（如Ca，Ag和Zn）則賦予表面特定的抗菌活性和成骨活性。熱噴涂主要有等離子噴涂、高速氧燃料噴涂及冷噴涂。等離子噴涂和高速氧燃料噴涂能將羥基磷灰石（HA）等生物陶瓷噴涂在鈦表面，進而提高其生物活性，但過高的噴涂溫度可能導(dǎo)致HA涂層的相變，其結(jié)晶度和結(jié)合力有待改善，而冷噴涂則能極大降低噴涂溫度，顯著提高HA涂層的結(jié)晶度，適用于制備對氧和溫度敏感物質(zhì)的涂層。
化學(xué)方法主要有酸刻蝕，堿熱處理，電化學(xué)方法（陽極氧化，微弧氧化，電化學(xué)沉積和電泳沉積），生物化學(xué)方法（化學(xué)共價固定生物分子和層層自組裝）等。酸刻蝕能在鈦表面形成微納米多孔結(jié)構(gòu)，通常與噴砂處理相結(jié)合，經(jīng)噴砂和酸刻蝕改性的鈦種植體已成功應(yīng)用于臨床。堿熱處理的鈦表面通?？尚纬删W(wǎng)絡(luò)多孔結(jié)構(gòu)的鈦酸鈉膜層，該膜層可與骨組織形成直接結(jié)合，已實現(xiàn)較大規(guī)模的臨床應(yīng)用。電化學(xué)陽極氧化可在鈦表面制備規(guī)整的TiO2納米管陣列，TiO2納米管的管徑、晶型和形貌等因素強烈影響成骨細胞和間充質(zhì)干細胞的增殖、分化和礦化功能，可望進一步優(yōu)化TiO2納米管的理化性質(zhì)及對細胞活性的調(diào)控。微弧氧化可在鈦表面形成類似“火山口”的微米級形貌，在制備表面氧化鈦膜層過程，通過在電解液中添加Ca和P等元素可形成含Ca和P等元素摻雜的氧化物膜層，提高成骨細胞的生物學(xué)功能。電化學(xué)沉積是可控制備HA和磷酸八鈣（OCP）等生物陶瓷膜層的理想方法，通過在電解液中添加膠原等有機組分，則能形成有機/無機雜化的微/納米仿生膜層，進而滿足細胞生長所需的多尺度和多組分要求。相比電化學(xué)沉積，電泳沉積在制備HA等涂層具有更快的沉積速率和更厚的膜層范圍。化學(xué)共價固定生物分子通常需要特定的偶聯(lián)分子（如硅烷和多巴胺等）將生物分子固定在鈦表面。該方法可在材料表面共價結(jié)合特定功能的一種或多種生物分子，實現(xiàn)材料表面的多功能化修飾，但材料表面的生物分子須達到合適的固定量才能發(fā)揮預(yù)期的功能（圖2）。層層自組裝則利用靜電、氫鍵和疏水等相互作用在鈦表面構(gòu)建多層薄膜，該方法能實現(xiàn)多糖、蛋白和藥物等組分的表面裝載和釋放，進而有效調(diào)控表面生物活性。
此外，結(jié)合上述處理方法在鈦表面構(gòu)建仿生微/納米復(fù)合結(jié)構(gòu)成為研究的關(guān)注點之一。微/納米結(jié)構(gòu)具有與天然細胞外基質(zhì)相當(dāng)?shù)亩喑叽缣卣?，可通過微米和納米結(jié)合的多維度調(diào)節(jié)細胞膜表面的蛋白和受體引發(fā)的信號通路。此外，微/納米TiO2結(jié)構(gòu)表面修飾生物活性陶瓷和生物大分子可為細胞提供生長所需的有利組分?？傊砻嫖?納米復(fù)合結(jié)構(gòu)可滿足骨—種植體相互作用所需的多尺度和多組分要求，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。
圖2：（A）鈦表面通過CuAAC-SB方法點擊固定多肽。（B）種植體在體內(nèi)感染模型下的骨修復(fù)。（C）鈦表面引發(fā)的ATRP聚合并固定生物分子的示意圖。
二、動態(tài)響應(yīng)表面
近年來，生物材料表界面的研究著力于構(gòu)建能刺激細胞、組織產(chǎn)生特殊應(yīng)答反應(yīng)的智能生物材料。其中，能接收外界環(huán)境刺激信號并產(chǎn)生相應(yīng)物理化學(xué)性質(zhì)和功能狀態(tài)變化的動態(tài)響應(yīng)表面成為生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域關(guān)注的焦點之一。構(gòu)建動態(tài)響應(yīng)表面的目的在于實現(xiàn)細胞和組織的動態(tài)調(diào)節(jié)，滿足特定的功能和應(yīng)用需求。根據(jù)不同的信號源，常見的動態(tài)響應(yīng)可分為環(huán)境刺激信號和生理刺激信號。環(huán)境刺激信號有光、X射線、電場、壓電、超聲以及磁場和電磁場等，而生理刺激信號則包括pH和酶。在環(huán)境刺激信號調(diào)節(jié)方面，基于TiO2的光催化或外加涂層的光響應(yīng)性，光能調(diào)控鈦表面的藥物釋放動力學(xué)、光熱/光動力殺菌以及促進間充質(zhì)干細胞的成骨分化。低劑量X射線能促進體外成骨細胞的分化和礦化，此外X射線還可觸發(fā)藥物釋放以及構(gòu)建X射線激發(fā)發(fā)光化學(xué)成像用于監(jiān)測植入體表面的細菌感染。電場可直接刺激鈦表面的間充質(zhì)干細胞的Ca2+離子胞內(nèi)轉(zhuǎn)運進而調(diào)節(jié)細胞的增殖和分化，此外電場通過刺激鈦表面修飾的導(dǎo)電聚合物膜層，能實現(xiàn)“開-關(guān)”調(diào)節(jié)表面的成骨、抗菌和藥物釋放功能。壓電調(diào)節(jié)則是通過在鈦表面引入壓電涂層，輸出壓電信號進而調(diào)控鈦表面的成骨和抗骨腫瘤等功能。超聲可改變細胞膜的通透性進而促進成骨細胞的增殖與分化，此外超聲也可刺激鈦表面裝載藥物的釋放進而影響細胞的生物活性。磁場除調(diào)控具有磁響應(yīng)納米藥物載體的釋放動力學(xué)，還能直接調(diào)節(jié)成骨細胞在鈦表面的黏附、增殖和分化等行為。在生理刺激信號調(diào)節(jié)方面，pH調(diào)節(jié)通常是基于化學(xué)基團的質(zhì)子化和去質(zhì)子化、pH敏感化學(xué)鍵和pH誘導(dǎo)的納米粒子溶解效應(yīng)，調(diào)控鈦表面的藥物釋放進而調(diào)控殺菌和抗骨腫瘤等功能。酶則能特異性作用于表面沉積膜層的某個成分位點進而調(diào)節(jié)鈦表面的藥物釋放動力學(xué)或促進成骨細胞和巨噬細胞的相互作用（圖3）。
總之，動態(tài)響應(yīng)表面能在時間和空間維度調(diào)節(jié)細胞和組織在生長和修復(fù)過程中的動態(tài)過程，滿足不同階段的生物學(xué)功能調(diào)控需求。
圖3：（A）鈦表面的核酸酶降解膜層示意圖。（B）種植體在體內(nèi)感染模型下的酶促發(fā)降解修復(fù)過程。（C）鈦表面堿性磷酸酶引發(fā)的成骨細胞和巨噬細胞的動態(tài)調(diào)控示意圖。
三、展望
鈦合金作為當(dāng)前最主流的生醫(yī)材料之一已得到廣泛的臨床應(yīng)用，仍需進一步優(yōu)化其生物力學(xué)性能和化學(xué)穩(wěn)定性，發(fā)展先進的表界面構(gòu)筑和修飾技術(shù)。該文最后從新型醫(yī)用鈦基合金、生物分子化學(xué)修飾及骨細胞—種植體表面相互作用機制的調(diào)節(jié)等三個層面進行展望，為發(fā)展更先進的表界面工程提供新的思路和策略，助力構(gòu)建滿足臨床需求的高生物活性和優(yōu)良生物相容性的醫(yī)用鈦種植體。
原文信息
Pinliang Jiang, Yanmei Zhang, Ren Hu, Bin Shi, Lihai Zhang, Qiaoling Huang, Yun Yang, Peifu Tang*, Changjian Lin*.
Advanced surface engineering of titanium materials for biomedical applications: From static modification to dynamic responsive regulation.
Bioactive Materials, 27 (2023) 15-57.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
