內(nèi)容提要：為提高監(jiān)管人員對體外診斷試劑臨床試驗(yàn)監(jiān)督質(zhì)量，結(jié)合體外診斷試劑臨床試驗(yàn)及其法規(guī)的發(fā)展現(xiàn)狀，探討體外診斷試劑與器械臨床試驗(yàn)的區(qū)別，從生物樣本管理等六個方面提出了體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢查的關(guān)注點(diǎn)。同時，以山東省體外診斷試劑臨床試驗(yàn)為例，總結(jié)目前臨床試驗(yàn)存在的問題，分析原因，并提出可從醫(yī)療機(jī)構(gòu)、申辦者、法規(guī)體系建設(shè)、監(jiān)管模式創(chuàng)新四方面入手加強(qiáng)臨床試驗(yàn)管理。
關(guān) 鍵 詞：體外診斷試劑 臨床試驗(yàn) 質(zhì)量管理
體外診斷試劑是醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)輔助臨床診斷的重要工具[1]。第二類、第三類不在《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》中的體外診斷試劑，開展體外診斷試劑臨床評價，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)證明體外診斷試劑的安全有效性[2]。如心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑在《體外診斷試劑分類子目錄》中的管理類別為Ⅱ類，根據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄的通告》屬于免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄中產(chǎn)品。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行臨床評價，也可通過臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行臨床評價。因此，總結(jié)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)，對于確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，規(guī)范臨床試驗(yàn)，具有非常重要的作用。
1.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢查關(guān)注點(diǎn)
1.1 開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》規(guī)定，按照醫(yī)療器械管理的試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)在二級甲等以上資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。除此之外也可以在中心血站、非醫(yī)療機(jī)構(gòu)如血液中心、設(shè)區(qū)的市級以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、戒毒中心等開展，但需要符合備案管理辦法中的相關(guān)要求[3]。
1.2 倫理方面
對于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，倫理委員會審查需要考慮不同種類臨床試驗(yàn)用樣本的獲得對受試者的風(fēng)險，確保獲得受試者（或其監(jiān)護(hù)人）按要求的知情同意，且避免受試者受到因臨床試驗(yàn)引起的不合理的風(fēng)險[4]。另外，因?yàn)椴糠煮w外診斷試劑臨床試驗(yàn)的檢測樣本來源于醫(yī)院檢測的剩余樣本，倫理委員會在審查該類項目時，是否應(yīng)該簽署知情同意書，如何獲得其知情同意書，簽署知情同意書的形式，都應(yīng)該符合相關(guān)法律法規(guī)要求。
1.3 臨床試驗(yàn)試劑和儀器管理
試驗(yàn)體外診斷試劑、對比試劑、第三方試劑及其配套使用的其他試劑和儀器、設(shè)備等的運(yùn)輸、使用、儲存等，均應(yīng)符合相關(guān)要求。試驗(yàn)用體外診斷試劑應(yīng)具有來源證明、檢驗(yàn)報告、在符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄體外診斷試劑條件下生產(chǎn)的證明文件；試劑的名稱、規(guī)格型號、批號或者序列號、生產(chǎn)日期等信息，試劑的接收、儲存、分發(fā)、使用、回收及剩余的數(shù)量具體的處理情況等應(yīng)留有記錄，試劑的運(yùn)輸和儲存應(yīng)符合說明書及方案要求。
1.4 生物樣本管理
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)涉及的生物樣本類型多種多樣，不同類型的體外診斷試劑對樣本的管理要求及保存條件也不盡相同。樣本的真實(shí)與規(guī)范，直接影響產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的合規(guī)性和有效性。①試驗(yàn)樣本應(yīng)有唯一的可溯源編號，并可溯源至唯一受試者。②樣本管理各環(huán)節(jié)的記錄如來源、編號、采集、處理、儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)、使用、銷毀等應(yīng)保存完整并符合要求。如對心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)關(guān)注說明書要求的樣本類型、處理方式、樣本收集過程中的注意事項、保存期限及保存條件，運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對采血管及抗凝劑的要求。冷藏/冷凍樣本測定前是否需恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)等。③樣本容器的標(biāo)識應(yīng)不泄露受試者隱私及試劑的種類，易于識別并具有唯一性。④樣本管理各環(huán)節(jié)的異常情況及時評估、處理、記錄。⑤如樣本在本機(jī)構(gòu)之外實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測，需要采用專業(yè)的冷鏈運(yùn)輸公司運(yùn)送樣本。運(yùn)輸期間需要具有實(shí)時溫度監(jiān)控。應(yīng)保存運(yùn)輸記錄，記錄樣本開始運(yùn)輸?shù)臅r間和到達(dá)檢測實(shí)驗(yàn)室接收后的時間，并打印保存在此期間溫度監(jiān)控儀上的溫度記錄。
1.5 記錄管理
鑒于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，體外診斷試劑配套儀器或采用電子記錄的計算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)置用戶管理、角色管理和權(quán)限管理，不同人員或角色具有唯一登錄權(quán)限。應(yīng)保證所采集的電子數(shù)據(jù)應(yīng)可以溯源，具有完善的權(quán)限管理、稽查軌跡和儀器日志，以追溯至記錄的創(chuàng)建者、創(chuàng)建時間、修改者、修改時間以及修改情況等。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對保存期限進(jìn)行規(guī)定，紙質(zhì)記錄應(yīng)受控管理，表格進(jìn)行版本控制。記錄更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名、修改日期和理由。
1.6 生物樣本分析條件與合規(guī)性
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注生物樣本分析過程，包括檢驗(yàn)科室的資質(zhì)、條件，生物樣本分析的實(shí)施過程，生物樣本分析的過程記錄和結(jié)果判定及復(fù)測過程。①檢驗(yàn)科室承擔(dān)生物樣本分析的資質(zhì)和條件，應(yīng)有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)證明文件，有合理的組織機(jī)構(gòu)和質(zhì)量體系文件，有合理的功能區(qū)域劃分，以防止交叉污染。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)配有取樣、離心、檢測及相關(guān)數(shù)據(jù)分析的儀器及軟件，且在原始記錄中可以溯源。另外檢驗(yàn)室應(yīng)配備環(huán)境溫度和濕度監(jiān)測設(shè)備，并保存溫度和濕度記錄。生物樣本、試驗(yàn)用體外診斷試劑等的保存冰箱應(yīng)配備溫度監(jiān)控和報警系統(tǒng)，并保存冰箱的溫度記錄及報警后的處理記錄，除此之外需要定期維護(hù)和校準(zhǔn)溫濕度監(jiān)控和報警系統(tǒng)，確保專人對試驗(yàn)設(shè)施設(shè)備進(jìn)行質(zhì)量控制檢查。檢驗(yàn)室還應(yīng)配備完善的供電系統(tǒng)及斷電后的應(yīng)急預(yù)案。②臨床試驗(yàn)用儀器應(yīng)該是試驗(yàn)試劑的適用機(jī)型，儀器設(shè)備由專人管理，主要儀器有完整的搬運(yùn)、調(diào)試、使用、校準(zhǔn)、維護(hù)和維修等記錄。臨床試驗(yàn)用儀器需要保存安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)記錄。定期檢定、校準(zhǔn)對檢測結(jié)果有直接影響的儀器設(shè)備，并保存相關(guān)記錄。③在規(guī)定期限內(nèi)儲存試驗(yàn)試劑和生物樣本，標(biāo)簽上的信息應(yīng)完整清晰可辨，并與臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定一致。留存數(shù)量與接收數(shù)量、檢測數(shù)量、轉(zhuǎn)運(yùn)數(shù)量需一致。④生物樣本重新分析的理由和報告值的選擇符合標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或分析計劃的規(guī)定。試驗(yàn)樣品的初始值、重分析的原因、重復(fù)次數(shù)、重分析的結(jié)果、最終接受的值以及接受的理由記錄，并與申報資料一致。⑤委托檢驗(yàn)，如臨床試驗(yàn)需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測條件，該機(jī)構(gòu)可將此部分測試委托給具備一定檢測資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室。委托單位需要保留臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件、對比方法的方法學(xué)研究資料和質(zhì)控數(shù)據(jù)等。
2.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)存在問題舉例
為規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過程，了解體外診斷試劑臨床試驗(yàn)存在的問題，2022 年1 月至12 月特選擇6 家體外診斷試劑類生產(chǎn)企業(yè)的7 個項目進(jìn)行了監(jiān)督檢查，共發(fā)現(xiàn)不符合項36 個，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題。存在的問題包括臨床試驗(yàn)條件與合規(guī)性、臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備情況、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理情況等。
2.1 臨床試驗(yàn)條件與合規(guī)性方面存在的問題
無試劑適用儀器的使用記錄或設(shè)備使用記錄不完整。倫理審批表中審查的文件名稱與實(shí)際審查的文件不一致等。
2.2 臨床試驗(yàn)部分存在的問題
未根據(jù)制定各流程的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不具有可操作性，未按方案要求提供預(yù)試驗(yàn)的相關(guān)記錄，部分研究者未參加臨床試驗(yàn)方案及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operating Procedure，SOP）培訓(xùn)，參與臨床試驗(yàn)的研究者未被授權(quán)相關(guān)職責(zé)，定性檢測的考核試劑與對照試劑檢測結(jié)果不一致時，操作者未按照試驗(yàn)方案要求進(jìn)行復(fù)測。
2.3 試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面存在的問題
病例篩選入選表未記錄篩選失敗原因；未按文件規(guī)定由不同試驗(yàn)員分別檢測考核試劑與參比試劑，并分別記錄結(jié)果等。
2.4 試驗(yàn)用體外診斷試劑管理方面存在的問題
試劑管理記錄不完整，如未提供試驗(yàn)用試劑的入庫記錄，運(yùn)輸記錄缺少交貨人、到貨狀態(tài)等信息，心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑試劑使用記錄未記錄定標(biāo)及質(zhì)控所需試劑的使用情況，且無校準(zhǔn)品和質(zhì)控品試劑交接記錄等。
2.5 臨床試驗(yàn)用樣本管理方面存在的問題
現(xiàn)場未提供樣本的銷毀記錄。樣本的保存記錄不完整，如心型脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑臨床試驗(yàn)樣本管理記錄中未記錄樣本類型及凍融次數(shù)。臨床試驗(yàn)樣本的保存不符合要求等。
3.原因分析
3.1 申辦方角度
對于申辦方，部分體外診斷試劑企業(yè)對臨床試驗(yàn)不夠重視，臨床試驗(yàn)監(jiān)查人員不足或無合作的專業(yè)的第三方機(jī)構(gòu)，不熟悉臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，對臨床試驗(yàn)流程不了解，監(jiān)查能力不足，不能發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)過程中的問題，將精力放在完成臨床試驗(yàn)進(jìn)度上，忽視、輕視臨床試驗(yàn)水平。種種原因?qū)е逻@部分企業(yè)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，容易出現(xiàn)各種規(guī)范性問題甚至真實(shí)性問題。
3.2 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)角度
對于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，一方面，目前的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有很多未設(shè)立或指定醫(yī)療器械/ 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)組織管理專職部門，而是與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)同一部門，多數(shù)未建立醫(yī)療器械/ 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)文件體系，而是與藥物臨床試驗(yàn)共用一套體系文件，其中部分文件不適用于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)特殊性。體外診斷試劑專業(yè)組的臨床試驗(yàn)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與同科室的藥物專業(yè)組臨床試驗(yàn)共用一套，未建立獨(dú)立的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)管理文件；甚至體外診斷試劑專業(yè)組臨床試驗(yàn)管理的SOP 與機(jī)構(gòu)的SOP 內(nèi)容一致，缺少體外診斷試劑的專業(yè)特色。另一方面部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)不夠重視，未配備醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)專職管理人員；未能組織對機(jī)構(gòu)人員和專業(yè)組人員的培訓(xùn)，或培訓(xùn)流于形式，不能起到指導(dǎo)工作的作用。
3.3 研究者角度
對于研究者，一方面，研究者臨床診療工作繁忙，難以抽出充分的時間和精力專注于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，其參與臨床試驗(yàn)積極性不高。另一方面，一些研究者對臨床試驗(yàn)法規(guī)不熟悉，未能充分認(rèn)識到臨床試驗(yàn)工作的嚴(yán)肅嚴(yán)謹(jǐn)性。此外，還有一些研究者在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時采取臨床診療工作思維方式，不符合臨床試驗(yàn)的要求，產(chǎn)生規(guī)范性問題。
4.多措并舉加強(qiáng)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理
加強(qiáng)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)管理，可從醫(yī)療機(jī)構(gòu)、申辦者、法規(guī)體系建設(shè)、監(jiān)管模式創(chuàng)新四方面入手，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理。
4.1 加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理，提高體外診斷試劑臨床試驗(yàn)實(shí)施水平
機(jī)構(gòu)辦公室要定期組織醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的跟蹤管理。倫理委員會要嚴(yán)格審查體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理合理性，認(rèn)真落實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益和安全的職責(zé)，監(jiān)督體外診斷試劑臨床試驗(yàn)開展情況，審核體外診斷試劑臨床試驗(yàn)研究者的資質(zhì)，保證倫理審查過程獨(dú)立、客觀、公正。主要研究者要按照體外診斷試劑注冊與備案管理辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范與試驗(yàn)方案執(zhí)行研究操作，切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益，嚴(yán)格監(jiān)督體外診斷試劑臨床試驗(yàn)實(shí)施及各研究人員履行工作職責(zé)，并采取措施實(shí)施體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理，確保數(shù)據(jù)的可靠準(zhǔn)確。提高研究者的臨床試驗(yàn)水平，進(jìn)而促進(jìn)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的科學(xué)化、規(guī)范化，促使試驗(yàn)數(shù)據(jù)更好地作為產(chǎn)品審評的參考，為保障人民群眾用械安全提供強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。
4.2 壓實(shí)申辦者主體責(zé)任
持續(xù)增強(qiáng)注冊申請人的主體責(zé)任意識，申辦者應(yīng)切實(shí)落實(shí)其建立覆蓋臨床試驗(yàn)全過程質(zhì)量管理體系的職責(zé)，制定風(fēng)險管理計劃，充分保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量；應(yīng)定期組織培訓(xùn)，加強(qiáng)各中心交流溝通，盡量保持同一項目關(guān)鍵環(huán)節(jié)操作標(biāo)準(zhǔn)相同。同時，參研各方應(yīng)嚴(yán)格遵守相關(guān)法律法規(guī)及SOP，確保參研人員資質(zhì)資格，明確各方職責(zé)；建立多環(huán)節(jié)質(zhì)量保證體系。
4.3 完善體外診斷試劑臨床試驗(yàn)法規(guī)體系建設(shè)
近年，隨著《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理和條件》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等有關(guān)體外診斷試劑的法規(guī)文件的出臺和更新，規(guī)定了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備的條件和標(biāo)準(zhǔn)，明確了對體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的監(jiān)管要求。目前施行的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》適應(yīng)于體外診斷試劑，說明器械和體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理理念與要求的統(tǒng)一性。隨著體外診斷試劑臨床試驗(yàn)法規(guī)體系建設(shè)，將會有更精細(xì)化的指導(dǎo)原則，指導(dǎo)申辦者和研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)。
4.4 探索創(chuàng)新監(jiān)管模式
各級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)探索和創(chuàng)新監(jiān)管方式，充分利用信息技術(shù)手段，對不同的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)及不同環(huán)節(jié)實(shí)施科學(xué)監(jiān)管，建立基于風(fēng)險和審評需要的檢查模式，及時發(fā)現(xiàn)、解決臨床試驗(yàn)過程中存在的問題和風(fēng)險。不斷完善機(jī)構(gòu)監(jiān)管機(jī)制，加強(qiáng)對備案臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的跟蹤監(jiān)督和指導(dǎo)，以促進(jìn)器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和試劑專業(yè)組提高管理能力。建立完善與衛(wèi)健部門的溝通協(xié)作及信息共享工作機(jī)制，探索建立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)風(fēng)險分級分類管理制度，優(yōu)化臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查后處置措施，推動實(shí)施減免檢查等正向激勵和行政約談、通報公示不良行為等懲戒措施，提升臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督管理效能，引導(dǎo)、督促臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)加強(qiáng)質(zhì)量管理。
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