背景介紹：
FDA關(guān)于透皮貼劑的描述：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是將活性成分（藥物）遞送穿過(guò)皮膚并進(jìn)入全身循環(huán)（Transdermal delivery systems），而局部遞送系統(tǒng)（topical delivery systems）是將活性成分遞送至局部組織[1]。《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版關(guān)于貼劑描述如下：貼劑系指原料藥物與適宜的材料制成的供貼敷在皮膚上的，可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀柔性制劑。貼劑可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚表面。其中用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑成為透皮貼劑[2]。一般用于局部作用的貼劑較多為陣痛類，如包括活血止痛膏或者氟比洛芬、洛索洛芬鈉巴布膏或凝膠貼膏等。市面上還有很多止痛的貼劑，藥物成分中可能還有中成藥、止痛藥等。現(xiàn)代的透皮貼劑應(yīng)用更加廣泛，可用于治療多種病癥和疾病，包括用于絕經(jīng)引起的中度至重度血管舒縮癥狀、阿爾茨海默病、注意力缺陷多動(dòng)障礙、重度抑郁癥、慢性疼痛的控制、惡心和嘔吐的預(yù)防、預(yù)防心絞痛等[3]。
近年來(lái)，外用貼劑因去除了肝臟的首過(guò)清除效應(yīng)，避免了藥物化學(xué)與生物效應(yīng)對(duì)于胃腸道的刺激，降低或避免副作用的發(fā)生，而且由于藥物的靶向性較好，藥物的使用劑量也大為減少，病人使用也較方便，而越來(lái)越受到人們的關(guān)注。根據(jù)數(shù)據(jù)研究顯示，未來(lái)10年內(nèi)，透皮給藥制劑將保持2位數(shù)的年復(fù)合增長(zhǎng)率，遠(yuǎn)超醫(yī)藥工業(yè)的平均增長(zhǎng)率。目前市場(chǎng)體量最大的是美國(guó)（大約26億美元）和日本（大約26億美元），其次是德國(guó)（約3.7億美元）。透皮給藥技術(shù)領(lǐng)先的也是美國(guó)，日本和歐洲，中國(guó)市場(chǎng)相對(duì)空白。本文就透皮貼劑的特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外獲批藥物以及處方和工藝研究等方面的進(jìn)展進(jìn)行概述，以期為我國(guó)開展貼劑類研究提供參考。
1、人體皮膚的組成結(jié)構(gòu)
人體皮膚結(jié)構(gòu)如圖1所示[4]，皮膚已經(jīng)演變成一種極其有效的屏障，它既防止了體內(nèi)水分的過(guò)度流失，也防止了外來(lái)生物的進(jìn)入。
透皮給藥具有持續(xù)的和可受控釋放藥物的能力。這種良好的使用方法可以提高患者的依從性。然而，由于皮膚的屏障阻礙了藥物分子的傳遞，經(jīng)皮給藥在臨床上的應(yīng)用上同樣受到了限制。皮膚的屏障主要為角質(zhì)層的細(xì)胞間脂質(zhì)雙層。皮膚的外層角質(zhì)層形成了幾乎所有化合物擴(kuò)散的速率控制屏障，約厚（10-20mm），表面層是高度疏水的。它是由死的、扁平的、富含角蛋白的細(xì)胞，即角膜細(xì)胞組成的。這些致密的細(xì)胞被細(xì)胞間脂質(zhì)的復(fù)雜混合物包圍。它們包括神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸、膽固醇和膽固醇硫酸鹽。它們最重要的特征是它們被構(gòu)造成有序的雙層陣列。分子穿過(guò)角質(zhì)層的主要擴(kuò)散途徑是細(xì)胞間的，擴(kuò)散劑需遵循一條曲折的路線，必須依次并重復(fù)地穿過(guò)許多親水性和親脂性結(jié)構(gòu)域[5]。因此，透皮給藥的候選藥物具有三個(gè)共同特點(diǎn)：相對(duì)低劑量的有效性、分子質(zhì)量小于400 Da和親脂性。從透皮貼劑遞送的藥物通常在數(shù)小時(shí)的延遲時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療性血漿水平。
通常來(lái)講，評(píng)估局部給藥的可行性更加困難，因?yàn)橹委熜Ч璧钠つw水平通常是未知的。對(duì)于經(jīng)皮給藥，一般有一個(gè)充分記錄和可確定的終點(diǎn)，即有效治療所需的血漿水平。
2、透皮給藥系統(tǒng)的概述和組成
經(jīng)皮遞送系統(tǒng)（TDS）設(shè)計(jì)用于將活性成分（藥物）遞送穿過(guò)皮膚并進(jìn)入全身循環(huán)，而局部遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)為將活性成分遞送至局部組織。透皮貼劑一般由背襯層、藥物層、促滲層、壓敏膠和保護(hù)層等數(shù)層組成，TDS可大致分為骨架型和液體或凝膠儲(chǔ)庫(kù)型遞送系統(tǒng)。
骨架型TDS含有一種或多種活性成分，其溶解或部分懸浮在各種成分的混合物中，包括粘合劑、促滲透劑、柔軟劑和防腐劑，通常使用溶劑、水凝膠或熱熔法制造。骨架型TDS的示例如圖2所示，但骨架型TDS可能還包括額外的層和/或更復(fù)雜的設(shè)計(jì)。
儲(chǔ)庫(kù)型TDS類似地包含各種液體或半固體形式的組分，儲(chǔ)庫(kù)型TDS利用熱密封區(qū)域?qū)⒒钚晕镔|(zhì)凝膠保留在背襯膜和微孔膜之間。儲(chǔ)庫(kù)類型TDS的示例如圖3所示。由于儲(chǔ)庫(kù)TDS固有的故障模式和安全風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA建議TDS制造商和申請(qǐng)人將制劑開發(fā)工作重點(diǎn)放在骨架型TDS上[1]。
3、國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)的藥物
目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批上市的透皮貼劑類藥物的適應(yīng)癥主要集中在精神神經(jīng)和抗炎鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域，下表1和表2羅列了部分國(guó)內(nèi)外申報(bào)及獲批的透皮貼劑類品種[6]。
目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的局部起效的貼劑類藥物主要集中在局部鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域，包括：氟比洛芬凝膠貼膏，洛索洛芬鈉貼劑，酮洛芬貼劑，吲哚美辛巴布膏等。
4、處方和工藝研究
透皮貼劑中原輔料的選擇對(duì)其質(zhì)量有直接的影響。所以在原輔料的選擇上，應(yīng)對(duì)其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量特性做較為深入的探究，有助于最制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性有更好的控制。
4.1 處方組成
通常透皮給藥的候選藥物具有三個(gè)共同特點(diǎn)：相對(duì)低劑量的有效性、分子質(zhì)量小于400 Da和親脂性?；谶@些特點(diǎn)，可以選擇油/水分配系數(shù)大、脂溶性好，熔點(diǎn)低，與此同時(shí)，要求藥物在水和油中的溶解度最好在1mg/mL以上，作為合適的藥物。確定活性成分之后，還要考察活性分子和輔料之間的相互作用，是否對(duì)藥物的透皮過(guò)程有影響。常規(guī)的透皮制劑處方中除了原料藥，還包括10余種輔料，包括黏合劑（又叫壓敏膠，是透皮貼劑的關(guān)鍵輔料），以及交聯(lián)劑、保濕劑、增粘劑、賦形劑、促滲劑、表面活性劑和抑菌劑等組成[7]。根據(jù)不同類型的透皮貼劑，選擇合適的輔料添加，還要考慮到最終藥物制劑的粘附性，藥物滲透性，以及對(duì)皮膚的刺激性等影響。開展合適的輔料間相互作用試驗(yàn)以及體外滲透性等試驗(yàn)，是制劑處方開發(fā)過(guò)程中不可缺少的步驟。FDA建議，為更好的把控在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中所購(gòu)進(jìn)原輔料的質(zhì)量均一性，應(yīng)對(duì)原輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性予以識(shí)別、評(píng)估和適當(dāng)控制[8]。
4.2 工藝研究
透皮貼劑的制備工藝主要是將原料藥和交聯(lián)劑等固體或液體物料溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，再與其他的輔料，如壓敏膠、促滲劑等混合均勻后涂布于保護(hù)層，干燥后固化成型，復(fù)合層壓，裁切和包裝，最后密封保存。其中藥物應(yīng)先溶解后再加入，對(duì)于難溶性物質(zhì)可分散在成膜體系中，加入增溶劑或制備為脂質(zhì)體等。
在批量放大過(guò)程中，尤其要注意處方工藝與生產(chǎn)線等均有可能隨著批量變化而發(fā)生調(diào)整，這些微調(diào)整極有可能對(duì)體外釋放以及藥物在皮膚的滲透和粘附性產(chǎn)生較大影響，所以建議在對(duì)放大生產(chǎn)應(yīng)進(jìn)行全面的評(píng)估。
5、臨床試驗(yàn)要求
透皮貼劑類藥物的臨床研究方法，根據(jù)其吸收特征，包括體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)方法、藥效學(xué)方法、臨床終點(diǎn)方法、皮膚PK研究方法、體外終點(diǎn)研究方法以及豁免情形。在全球范圍內(nèi)，美國(guó)、歐盟、日本和加拿大均專門針對(duì)局部用藥發(fā)布了研究指南，在頒布的每一個(gè)指南中，均詳細(xì)的描述了基于藥物特點(diǎn)，作用部位、給藥劑型等具體的臨床研究方法。
目前國(guó)內(nèi)的大部分透皮貼劑類，可以全身入血的藥物，主要集中在仿制藥類型，可以參考《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，通過(guò)生物等效性試驗(yàn)，并結(jié)合貼劑的自身特點(diǎn)，同步開展粘附性，皮膚刺激性以及藥物殘留等研究，申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)獲批上市。
對(duì)于局部給藥局部起效的透皮貼劑類藥物，可以參考《局部給藥局部起效藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，根據(jù)創(chuàng)新藥和仿制藥的不同類型，需要結(jié)合藥物的處方組成、劑型、給藥裝置、非臨床藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)及毒性等特征進(jìn)行綜合考慮，開展不同的臨床試驗(yàn)來(lái)滿足上市需求。其中，臨床終點(diǎn)生物等效性研究是目前評(píng)價(jià)局部用藥的生物等效性的最為常用，也是FDA比較認(rèn)可的研究方法。該方法是根據(jù)在患者中證明安全性和有效性等效，確定兩種制劑生物等效。
6、展望
透皮給藥系統(tǒng)安全可控，并結(jié)合自身的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，成為了醫(yī)藥行業(yè)廣大科研人員的研究熱點(diǎn)，同時(shí)也為患者提供了一種新的治療選擇。透皮給藥作為一種特殊復(fù)雜的給藥途徑，從傳統(tǒng)的中藥橡皮膏開始到運(yùn)用現(xiàn)代制劑工藝的多種貼劑劑型，給患者的疾病治療與健康管理提供了很好的平臺(tái)技術(shù)。通過(guò)這一平臺(tái)技術(shù)，結(jié)合中藥，化學(xué)藥物，生物藥，向人們提供了慢性疾病管理寬廣的運(yùn)用前景。相信隨著醫(yī)藥水平的不斷提高，貼劑使用材料的進(jìn)展與突破，人們認(rèn)識(shí)程度的加深和開發(fā)力度的加強(qiáng)，透皮貼劑為疾病治療帶來(lái)突破性的進(jìn)展。
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