今天，美國(guó)FDA宣布在確認(rèn)臨床療效后，將阿爾茨海默病療法Leqembi（lecanemab）轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)（traditional approval）。根據(jù)新聞稿，Leqembi是首款靶向β淀粉樣蛋白，且由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)的阿爾茨海默病療法。行業(yè)媒體Endpoints也指出，這是20年來(lái)FDA首次完全批準(zhǔn)一款阿爾茨海默病藥物。
Lecanemab最初由衛(wèi)材和BioArctic聯(lián)合開發(fā)，它與β淀粉樣蛋白的可溶性寡聚體特異性結(jié)合。在AD患者大腦中，β淀粉樣蛋白的水平升高會(huì)促使它們從單體聚集成為二聚體和可溶性寡聚體，最終進(jìn)一步聚集成為大腦中的淀粉樣蛋白沉積。以前的科學(xué)研究顯示，β淀粉樣蛋白的可溶性寡聚體表現(xiàn)出比單體更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。Lecanemab通過(guò)與它們結(jié)合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚體。
今年1月，F(xiàn)DA基于lecanemab降低患者大腦淀粉樣蛋白沉積的效果，加速批準(zhǔn)它的上市申請(qǐng)，用于治療阿爾茨海默病?；诩铀倥鷾?zhǔn)通道獲批上市的新藥需要進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，確認(rèn)它們的臨床療效。一個(gè)月前，在美國(guó)FDA召開的咨詢會(huì)議中，與會(huì)專家以6：0一致性的投票結(jié)果，認(rèn)為3期臨床試驗(yàn)CLARITY AD的試驗(yàn)結(jié)果支持Leqembi的完全批準(zhǔn)。
FDA給專家委員會(huì)會(huì)議提供的評(píng)估材料中顯示，在這一3期臨床試驗(yàn)中，lecanemab與安慰劑組相比，顯著降低了試驗(yàn)主要終點(diǎn)CDR-SB的增加速度（CDR-SB評(píng)分越高意味著患者臨床功能越低）。在第79周時(shí)與安慰劑組相比，平均CDR-SB評(píng)分的變化降低27%。FDA認(rèn)為CDR-SB是有效評(píng)估患者認(rèn)知能力和日常功能的綜合指標(biāo)。CDR-SB的統(tǒng)計(jì)顯著變化具有臨床意義。
▲Lecanemab顯著降低CDR-SB評(píng)分的增加速度（圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)）
此外，主要終點(diǎn)CDR-SB評(píng)分的改變也得到多個(gè)次要終點(diǎn)一致性改善的支持，包括獨(dú)立評(píng)估認(rèn)知能力的ADAS-Cog 14評(píng)分以及評(píng)估日?；顒?dòng)的ADCS-ADL-MCI評(píng)分。FDA指出，這兩個(gè)臨床終點(diǎn)在其它研究中曾被作為共同主要終點(diǎn)。這些臨床終點(diǎn)的顯著區(qū)別進(jìn)一步支持CDR-SB評(píng)分改善具有臨床意義。
▲Lecanemab顯著改善多個(gè)次要終點(diǎn)指標(biāo)（圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)）
此外，在這項(xiàng)研究中，生物標(biāo)志物研究顯示患者大腦的淀粉樣蛋白沉積隨著時(shí)間推移顯著降低，反映了lecanemab與靶點(diǎn)產(chǎn)生相互作用，并且影響下游tau蛋白的病理學(xué)和神經(jīng)退行性病變。這些證據(jù)也支持lecanemab的臨床獲益。
▲Lecanemab顯著降低患者大腦的淀粉樣蛋白沉積（圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)）
在安全性方面，主要值得關(guān)注的不良事件為淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常（ARIA）。在這項(xiàng)研究的隨機(jī)雙盲階段，lecanemab組接受治療30天內(nèi)患者出現(xiàn)ARIA的比例為21%，安慰劑組為9%。具體數(shù)據(jù)請(qǐng)見下表：
▲淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常事件統(tǒng)計(jì)（圖片來(lái)源：FDA官網(wǎng)）
大多數(shù)ARIA病例并沒有表現(xiàn)出癥狀，出現(xiàn)癥狀的ARIA患者在lecanemab組中的比例為3.2%，安慰劑組為0.2%。ARIA最常見的癥狀為頭痛、其它癥狀包括眩暈、惡心、視覺變化，迷惑等。其它安全性信號(hào)包括大腦出血、輸注相關(guān)反應(yīng)。ARIA與APOE4基因有關(guān)，在帶有兩份基因拷貝數(shù)的患者中產(chǎn)生ARIA的風(fēng)險(xiǎn)增加。
雖然在lecanemab組出現(xiàn)兩例因?yàn)榇竽X出血導(dǎo)致的死亡和一例與潛在腦血管事件和嚴(yán)重ARIA相關(guān)的死亡，但是由于其它合并癥（例如腦內(nèi)淀粉樣血管病，CAA），以及其它同時(shí)所接受療法的影響，難于確認(rèn)lecanemab在這些死亡中的確切作用。目前l(fā)ecanemab的處方標(biāo)簽和患者用藥指南包括對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的使用警告，并建議增加對(duì)像頭痛這類警訊的監(jiān)測(cè)和觀察。然而，F(xiàn)DA不認(rèn)為這些潛在嚴(yán)重甚至致命的腦出血風(fēng)險(xiǎn)足夠高到排除這類患者使用lecanemab。FDA表示，像CAA這樣的病癥在阿爾茨海默病患者中相對(duì)常見，因此，目前將lecanemab與這類安全風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系在一起仍為時(shí)過(guò)早。不過(guò)在FDA報(bào)告后的問(wèn)答環(huán)節(jié)中，一些小組成員的評(píng)論暗示他們更傾向lecanemab應(yīng)有更嚴(yán)格的標(biāo)簽或限制，以進(jìn)一步保護(hù)那些具潛在高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生嚴(yán)重腦出血的患者。
FDA藥品評(píng)估和研究中心神經(jīng)科學(xué)辦公室的代理主任Teresa Buracchio博士表示這是一款靶向阿爾茨海默病基礎(chǔ)病理進(jìn)程的藥物首次在這一疾病中表現(xiàn)出臨床收益。“這個(gè)驗(yàn)證性研究確認(rèn)，對(duì)阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō)，這是一種安全有效的治療方法。”
參考資料：
[1] FDA Converts Novel Alzheimer’s Disease Treatment to Traditional Approval, Retrieved July 6, 2023, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
[2] FDA grants full approval to Leqembi, opening up coverage of Alzheimer’s drug by Medicare, Retrieved July 6, 2023, from https://endpts.com/alzheimers-drug-leqembi-gets-full-approval-from-fda-allowing-medicare-coverage/
[3] UPDATED INFORMATION: June 9, 2023: Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee Meeting Announcement. Retrieved June 8, 2023, from https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-information-june-9-2023-meeting-peripheral-and-central-nervous-system-drugs-advisory#event-materials
[4] FDA adcomm votes unanimously in favor of full approval for Eisai's new Alzheimer's drug. Retrieved June 9, 2023 from https://endpts.com/fda-adcomm-votes-unanimously-in-favor-of-full-approval-for-eisais-new-alzheimers-drug/
[5] FDA panel unanimously endorses Eisai’s Alzheimer’s drug. Retrieved June 9, 2023 from https://www.statnews.com/2023/06/09/leqembi-alzheimers-eisai/
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