來自阿斯利康（美國）和阿斯利康（瑞典）的創(chuàng)新藥物研究及早期開發(fā)部門（IMED）的Dean G. Brown和Jonas Bostrom對藥物化學研究中合成方法的過去和現(xiàn)在進行了比較分析。結(jié)果表明，現(xiàn)代藥物化學（2014年）和三十年前（1984年）所應用的化學反應相比，現(xiàn)在應用最頻繁的化學反應中沒有一個是在過去二十年間發(fā)現(xiàn)的，僅有兩個反應是在八十年代和九十年代發(fā)現(xiàn)的（Suzuki–Miyaura反應和Buchwald–Hartwig反應）。這表明新的合成反應對藥物發(fā)現(xiàn)有較大的影響，其中應用最頻繁的反應是酰胺鍵的形成、Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應和SNAr反應，這主要取決于試劑的購買、高化學選擇性等原因，這些應用的結(jié)果會導致某些類型的結(jié)構(gòu)分子過多。
關于藥物研究中應用的化學反應，Roughley 和Jordan曾發(fā)表了一篇重要文獻（J. Med. Chem., 2011, 54, 3451-3479），詳細分析了2008年來自于三大制藥公司（GSK、Pfizer和AstraZeneca）的139篇論文中所應用的反應類型。排在前面的反應類型依次是：(a) 酰胺的形成（在所有反應中占16%）；(b) 雜環(huán)的形成（7.4%）；(c) N-芳基化（6.3%）；(d) CO2H去保護（5.4%）；(e) N-烷基化（5.3%）；(f) 還原胺化（5.3%）和(g)N-Boc脫保護（4.9%）。雖然Roughley-Jordan文章和本篇文章應用的方法不同，但這兩項研究中最常用反應的結(jié)果基本是一致的，而且過去三十年也大部分一致。
一、藥物化學中應用最頻繁的反應（1984 vs 2014）
考察某反應在一系列文章中出現(xiàn)的頻率，分析比較2014年和1984年的文獻數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示了兩個時期排在前20位的反應類型（圖1）。2014年反應頻率最高的前五位依次是：(a) 酰胺的形成，(b) SNAr反應，(c) Boc保護/去保護，(d) 酯水解反應，(e) Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應。這些反應的發(fā)生頻率和Roughley-Jordan文章里描述的是一致的。2014年文獻中很多反應方案僅有較小的變化（如，酰胺縮合劑不同，保護/去保護的順序不同等），綜合考慮合成過程的差異性，則酰胺鍵的形成在2014年大多數(shù)文獻（約50%）中至少出現(xiàn)一次。酰胺鍵的形成主要用于兩大類，多肽合成（7.2%）和所有其他酰胺鍵偶聯(lián)（50%，見圖1）。如果結(jié)合這兩大類，則酰胺鍵偶聯(lián)反應在60%的2014年文獻中至少出現(xiàn)一次。催化交叉偶聯(lián)反應在藥物化學中應用越來越廣，其中最大類別是用鈀催化的Suzuki–Miyaura偶聯(lián)反應。最早的Suzuki文章發(fā)表在1981年，然而直到1984年才引起關注。
圖1. 反應發(fā)生率. 至少在一篇文獻中出現(xiàn)的比例（n=125，藍色代表2014年J.Med.Chem.的數(shù)據(jù)，紅色代表1984年J.Med.Chem.的數(shù)據(jù)）。箭頭（和年）表示這個技術(shù)在原文獻中第一次引用.
圖中可以看到兩個有趣的現(xiàn)象，其中酰胺鍵形成反應1984年為25%，2014年約為50%，而雜環(huán)合成在2014年要遠低于1984年（24% vs 45%）。這反映出這些年試劑商業(yè)化的趨勢，許多含官能團的雜環(huán)在1984年要制備，而2014年能買得到。另一個原因是高通量化學的發(fā)展，酰胺鍵反應比雜環(huán)合成更容易控制。另一個有趣的現(xiàn)象是Boc保護/去保護應用在1984年和2014年的相對比例，二碳酸二叔丁酯在1976年首次被介紹，1979-1980年Aldrich目錄中將該試劑描述為“叔丁氧羰基的一個新試劑”。Boc保護基團的應用在當時不太容易被人接受，而現(xiàn)在已成為大家首選的氨基保護基團之一。
1984年大部分反應在2014年仍在應用，但三個反應除外（脫羧反應、付－克酰化和烷基化、醇消除為烯烴的反應）（表1）。這三個反應在1984年位于前20位，而在2014年已排在20位之外了，可能的原因是因為付－克類型的反應已經(jīng)被交叉偶聯(lián)反應或其他有機金屬試劑所替代，而這些試劑在1984年是買不到的。烯烴的形成過去可能是通過消除反應來得到，現(xiàn)在可以通過其他方法得到（如，交叉復分解反應）。脫羧反應以前是形成C-C鍵優(yōu)選方法的一個必須步驟（如，β－酮酸酯反應），但是現(xiàn)在被一些更有效和通用的過程所替代。
比較1984年和2014年化學反應的應用頻率，得出的主要結(jié)論是：僅有少數(shù)的一些反應跌出前20位，少數(shù)反應被替代（如，Suzuki–Miyaura反應和Buchwald–Hartwig反應）。盡管在過去三十年間制藥工業(yè)有很大變化，但1984年核心反應大部分仍然是2014年的核心反應。為什么其他新發(fā)展的合成反應沒有進入前20位也值得我們思考。
二、藥物化學中使用最頻繁的終產(chǎn)物反應（1984 vs 2014）
考察最后一步反應或稱為“產(chǎn)物步驟”所應用的反應，2014年和1984年產(chǎn)物步驟的反應發(fā)生率見圖2?，F(xiàn)在應用而過去沒有的一些新合成方法（如，Suzuki–Miyaura反應和Buchwald–Hartwig反應）在前面已經(jīng)討論過了。一個有趣的不同點是苯酚烷基化作為最后一步產(chǎn)物反應在1984年應用較少（0.1%），而在2014年有較大的增長（6%）。也有一些產(chǎn)物反應類型在1984年進入前20位，2014年則排出前20之外，如苯酚去甲基化反應和芳環(huán)的鹵化反應，在1984年分別是7.8%和3.5%，而在2014年則都為0%。苯酚去甲基化反應在1984年較常見，一個可能的解釋是因為在那個時代較多的靶標偏愛苯酚結(jié)構(gòu)（如，雌激素體），因而苯酚會被選為終產(chǎn)物的一個官能團，而在2014年它則被認為是一個潛在的代謝原因，會引起葡萄糖苷化或形成活性代謝產(chǎn)物。
圖2. 產(chǎn)物反應（或最后一步反應）的發(fā)生率. 至少在一篇文獻中出現(xiàn)，代表性數(shù)據(jù)來自1984年(n=114) 和2014年(n=118) J.Med.Chem.的數(shù)據(jù).
三、終產(chǎn)物步驟中很少應用的反應（2014年）
通過比較反應發(fā)生率（圖1）和產(chǎn)物步驟反應發(fā)生率（圖2），一些在產(chǎn)物步驟中不常被應用的反應要特別說明一下（表2）?，F(xiàn)在一些反應在產(chǎn)物步驟中不常用的原因很明顯，如，鹵化反應會常常導致不期望的化學選擇性，終產(chǎn)物鹵化會產(chǎn)生一些多樣性。在產(chǎn)物步驟中沒有Grignard反應多少有些奇怪，盡管這個反應可以產(chǎn)生酮、醇、胺和其他不能由Suzuki–Miyaura反應得到的官能團。Grignard試劑雖然能購買但使用起來也不方便，因為它會帶來后處理以及和質(zhì)子溶劑交叉反應等問題，因此這些試劑在使用時常常要對一些基團進行保護。Wittig反應在終產(chǎn)物步驟中不被應用，是由于Wittig反應的終產(chǎn)物是烯烴，而烯烴作為官能團常被認為是非“藥物友好”的，如，被懷疑會通過生物轉(zhuǎn)化形成活性代謝物或具有光不穩(wěn)定性。
參考文獻：Dean G. Brown and Jonas Boström, J. Med.Chem., 2016, 59, 4443-4458.
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