在生物制品的全生命周期中，會遇到一些難以避免的問題，例如：物料供應(yīng)商供貨不穩(wěn)定、原材料短缺、生產(chǎn)規(guī)模無法滿足后續(xù)臨床的供樣、產(chǎn)品穩(wěn)定性不足、生產(chǎn)場地的變化、生產(chǎn)成本過高等。在這種情況下，申辦者可能就需要進(jìn)行不同程度的藥學(xué)變更了。
1、變更的基本原則：
1.1 盡早擬定變更計劃。
在未來可預(yù)見的情況下，應(yīng)盡早進(jìn)行變更，免得被突發(fā)性、非預(yù)期的變更打得措手不及。變更得越晚，所面臨的風(fēng)險性越大，且承受的成本也會越高。
1.2不是每一個變更都可以變。
所有變更都需要在一個可控的范圍進(jìn)行；即使是重大變更，變更前后也應(yīng)具有一定的可比性（過差或過好都不行）。
2、變更的類型：
在我們提出變更計劃時，就需要對變更進(jìn)行分類了；這有利于我們更好地參照相應(yīng)的法規(guī)要求進(jìn)行試驗設(shè)計，同時也利于我們進(jìn)行初步的風(fēng)險評估工作。
2.1、原材料的變更。
該類型的變更主要有以下幾種情況：①供貨問題導(dǎo)致的供應(yīng)商變更。②出于成本的考慮，更換為國產(chǎn)物料。③出于安全性考慮更換為更安全的原材料（非動物源材料、藥用級別的材料）。④由于技術(shù)更新替換新材料。
如果是第③情況的變更，風(fēng)險性較低，接受程度較高。其他情況的變更，需要考慮：變更的物料是否為主要原材料，變更后原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有沒有發(fā)生變化、其關(guān)鍵成份是否一致。
2.2、生產(chǎn)設(shè)備的變更。
該類型的變更主要有以下幾種情況：①隨著技術(shù)更新迭代，由原來的開放式變更為密閉式，由手工模式變更為自動化設(shè)備，或者替代新一代儀器設(shè)備等。②出于成本或者供貨的原因，更換成其他的供應(yīng)商。
生產(chǎn)設(shè)備的變更，需要關(guān)注變更前后生產(chǎn)設(shè)備的性能、工作參數(shù)、生產(chǎn)能力、工作原理等與生產(chǎn)工藝的適用性；關(guān)注變更后的設(shè)備會不會讓工藝參數(shù)超出已驗證的范圍。
2.3、生產(chǎn)場地的變更。
如果生產(chǎn)場地的變更是鏡像變更，則變更的風(fēng)險等級較低。若生產(chǎn)場地的變更為重大變更且還涉及到生產(chǎn)設(shè)備、工藝、批量放大等的關(guān)聯(lián)變更；還需要額外補充動物試驗、臨床試驗的數(shù)據(jù)以提供可比性的證明。
關(guān)于該類型的變更可以參考《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）-2017年》。
2.4、生產(chǎn)規(guī)模的變更。
在探索性臨床試驗時，我們的產(chǎn)品達(dá)到中試生產(chǎn)要求即可；但如果我們希望產(chǎn)品上市，那么就需要做好可以滿足確證性臨床、上市后生產(chǎn)規(guī)模的計劃了。生產(chǎn)規(guī)模的變更往往與設(shè)備（手工變更為自動化）、工藝調(diào)整等同步進(jìn)行變更研究。
2.5、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更。
隨著臨床試驗的推進(jìn)，我們將獲取更多的臨床數(shù)據(jù)。在這些臨床數(shù)據(jù)及同類型產(chǎn)品更多的研究基礎(chǔ)下，我們對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性也會有更深刻的認(rèn)識，這個時候，往往就需要我們對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更；并在眾多質(zhì)量研究項目中，努力找到那個可以體現(xiàn)臨床表現(xiàn)的檢測項目。
當(dāng)工藝、原材料發(fā)生變更時，列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測項目可能就需要增加了（例如相關(guān)的殘留量檢測）。其次，由于生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較寬，在積累多批次數(shù)據(jù)后可以縮緊標(biāo)準(zhǔn)限度范圍。但是，如果要刪除原本列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測項目或者擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)限度，則需要提供充足的支持性論據(jù)。
原則上，注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典要求且不得低于已上市同類產(chǎn)品要求。
2.6、其他變更。
除了以上的變更類型外，還會涉及到：檢測方法的變更（替換檢測試劑盒，替換重要檢測試劑的供應(yīng)商，優(yōu)化檢測方法）、生產(chǎn)工藝的變更（優(yōu)化生產(chǎn)步驟，生產(chǎn)工藝參數(shù)等）、制劑的包裝材料的變更、制劑規(guī)格（濃度、體積）、制劑輔料的變更等等。
大家可以參考《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。
3、變更的流程
3.1、提出變更的需求，說明理由。
根據(jù)研究者自己的經(jīng)驗，以及對未來的規(guī)劃，提出需要變更的項目，明確是單項變更還是多項變更。
3.2、對變更進(jìn)行初步評估。
根據(jù)變更的內(nèi)容以及對變更后的風(fēng)險性評估，將其劃分為重大、中等、微小。若涉及多個微小變更同時進(jìn)行，則風(fēng)險性會加大，可能需要升級為中等變更；若涉及重大、中等、微小同時進(jìn)行，則以最高等級進(jìn)行。
3.3、設(shè)計藥學(xué)研究方案。
由于生物制品具有很多不確定性，變更的同時又會存在多種關(guān)聯(lián)變更的可能；所以，藥學(xué)研究方案需要在具體問題具體分析的原則上進(jìn)行設(shè)計。一般，需要考慮3方面的對比研究：①關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的一致性。②質(zhì)量可比性（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）。③穩(wěn)定性研究（一些微小變更或者不會對穩(wěn)定性造成影響的變更也可以不進(jìn)行。）。若穩(wěn)定性研究后發(fā)現(xiàn)變更后穩(wěn)定性結(jié)果不一致，可以根據(jù)真實情況對變更后的有效期進(jìn)行調(diào)整；變更前后的穩(wěn)定性結(jié)果可以不一致，但一定要重新制定變更后的有效期。
3.4、變更后的非臨床和/或臨床研究
在ICH Q5E（2005）：生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品在生產(chǎn)工藝變更前后的可比性中“
生產(chǎn)工藝變更時，生產(chǎn)商一般通過產(chǎn)品有關(guān)質(zhì)量特性的評估來證明該改進(jìn)沒有對藥品的安全性和有效性產(chǎn)生不良影響。。。雖然變更前后的產(chǎn)品看起來高度相似，但在質(zhì)量屬性比較中已經(jīng)鑒定到差異且無法排除對產(chǎn)品安全性和有效性可能的不利影響。在這種情況下，僅通過有關(guān)質(zhì)量屬性的拓展數(shù)據(jù)分析可能無法幫助確定生產(chǎn)工藝改變前后的產(chǎn)品是否具有可比性。生產(chǎn)商應(yīng)考慮進(jìn)行非臨床和/或臨床研究。”
在《生物制品上市后變更指導(dǎo)原則》中“某些對生物制品可能產(chǎn)生重大影響的變更，如新主種子批重大變更、特殊制劑的關(guān)鍵輔料變更等，應(yīng)考慮開展非臨床和/或臨床橋接研究”。
需要注意的是，并非所有的重大變更都需要開展非臨床橋接研究；我們還是要根據(jù)具體問題具體分析的原則進(jìn)行規(guī)劃。
3.5、與藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通交流
在臨床試驗期間，若申辦者自我評估后，認(rèn)為變更并不對產(chǎn)品的安全性具有潛在影響，那么可以直接實施，但風(fēng)險自擔(dān)；以年度報告的形式將相關(guān)資料在下一個年度提交給國家藥品監(jiān)管審評機(jī)構(gòu)。若申辦者自我評估后，覺得該變更可能會增加受試者安全性風(fēng)險，那么就需要及時提交補充申請給藥審中心；若在規(guī)定時間內(nèi)（60日）未收到否定或質(zhì)疑意見的話，申辦者可以按照變更后的藥學(xué)研究內(nèi)容繼續(xù)開展臨床試驗。
生物制品上市后，可以根據(jù)《生物制品上市后變更指導(dǎo)原則》、《藥品上市后
變更管理辦法（試行）》與相應(yīng)藥品監(jiān)管部門及技術(shù)單位進(jìn)行溝通。
總結(jié)：
生物制品的變更往往難在：生物制品本身比較復(fù)雜，沒有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，前期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置太過寬泛不具有可比性，這就需要我們不僅要考察變更后的質(zhì)量結(jié)果是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還需要對以往的多批次數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析設(shè)置出合理的可比性驗證標(biāo)準(zhǔn)。另外，由于生物制品在體內(nèi)作用的途徑較復(fù)雜，這就導(dǎo)致在前期研究中我們可能并不能建立出與臨床試驗結(jié)果相關(guān)的藥學(xué)指標(biāo)；我們研究的藥學(xué)可比性可能無法代表臨床可比性。總之，我們需要對變更進(jìn)行全面的評估，盡早進(jìn)行變更，對變更研究應(yīng)盡量充分；即使在變更批準(zhǔn)后，我們也需要對變更后的研究數(shù)據(jù)不斷回顧、再評估。最后，祝愿大家變更順利。
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