摘 要 / Abstract
自2019 年啟動(dòng)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用試點(diǎn)工作以來(lái)，我國(guó)積極開(kāi)展真實(shí)世界證據(jù)采集和用于監(jiān)管決策的研究探索，已取得了階段性成果。為進(jìn)一步推動(dòng)利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)加快創(chuàng)新藥械審評(píng)審批的探索與實(shí)踐，本文從新時(shí)代、新力量的角度，審視了真實(shí)世界數(shù)據(jù)概念出現(xiàn)的內(nèi)在涵義，總結(jié)了近年來(lái)我國(guó)在藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用領(lǐng)域中取得的系列成果，并展望了未來(lái)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用的趨勢(shì)和前景。
Since the initiation of the pilot research and application of real-world data in drug and medical device in 2019, China has actively engaged in the collection of real-world evidence and its use in regulatory decision-making, achieving significant progress. In order to further drive the exploration and implementation of real-world data utilization to expedite the evaluation and approval of innovative drug and medical device, this article examines the inherent implications of the emergence of the concept of real-world data from the perspective of a new era and new force. It summarizes the achievements made in the application of real-world data research in drug and medical device in China in recent years and provides an outlook on the future trends and prospects in this field.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
藥械；真實(shí)世界數(shù)據(jù)；概念；成果
drug and medical device; real-world data; concept; achievements
藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用是近年來(lái)我國(guó)深化藥械審評(píng)審批制度改革、支持創(chuàng)新藥械早日上市、滿足公眾用藥用械需求的重要舉措，也是國(guó)家藥品監(jiān)管部門落實(shí)國(guó)家區(qū)域發(fā)展重大戰(zhàn)略，支持建立開(kāi)放型經(jīng)濟(jì)和推動(dòng)經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展的重要安排。2019 年6 月，國(guó)家藥品監(jiān)管部門在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)啟動(dòng)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用試點(diǎn)工作。經(jīng)過(guò)幾年的探索實(shí)踐，我國(guó)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用已取得重要的階段性成果。
1、藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)概念的出現(xiàn)究竟意味著什么
在藥械審評(píng)審批領(lǐng)域，長(zhǎng)期使用的是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，即隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）數(shù)據(jù)。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)介紹，RCT 的誕生可追溯至1948 年英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（Medical Research Council，MRC）對(duì)鏈霉素治療結(jié)核病所做的評(píng)估[1]。20 世紀(jì)40~50 年代，在MRC 的支持下，英國(guó)學(xué)者開(kāi)展了一系列開(kāi)創(chuàng)性的RCT 研究，引起學(xué)界的廣泛關(guān)注。后來(lái)，面對(duì)日益多樣化的制藥業(yè)，美國(guó)和其他國(guó)家的研究者開(kāi)始將RCT視為醫(yī)藥領(lǐng)域去粗取精的工具。1962 年，美國(guó)國(guó)會(huì)頒布《科夫沃- 哈里斯修正案》（Kefauver–Harris Amendments）時(shí)，RCT 已成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）審批藥物前要求制藥商在證明藥物安全性和療效時(shí)應(yīng)當(dāng)采用的方法。1970 年，F(xiàn)DA 要求制藥商提交新藥申請(qǐng)時(shí)必須附有RCT 結(jié)果，從此奠定了RCT 在國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)制中的核心地位[1]。
從積極的角度來(lái)看，RCT 數(shù)據(jù)具有統(tǒng)一性、規(guī)范性等顯著優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠鋵?shí)施前需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，通過(guò)隨機(jī)分組控制選擇性偏倚和混雜，排除干擾；實(shí)施中需要確保研究方案的依從性，以保障試驗(yàn)結(jié)果的相對(duì)客觀。隨著時(shí)代的變化，特別是大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，該制度設(shè)計(jì)的局限性也逐漸顯露出來(lái)。一是代表性局限。RCT 受試者有嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行入組選擇，試驗(yàn)人數(shù)往往根據(jù)具體品種和試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求來(lái)確定，以滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，同時(shí)RCT 受試者的代表性和廣泛性也存在一定的局限。二是經(jīng)濟(jì)性局限。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施，往往需要支付相對(duì)高昂的經(jīng)濟(jì)成本。三是效率性局限。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和啟動(dòng)過(guò)程相對(duì)較為緩慢。四是客觀性局限。嚴(yán)格的受控條件與真實(shí)的應(yīng)用情境不同，RCT 結(jié)果與真實(shí)世界使用中療效間可能存在一定的差異。
近年來(lái)，在藥械審評(píng)審批領(lǐng)域，出現(xiàn)了真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real word data，RWD）、真實(shí)世界證據(jù)（real word evidence，RWE）的概念。這一概念的出現(xiàn)究竟意味著什么呢？人們常常將RWE 與RCT 進(jìn)行比較，試圖在內(nèi)涵外延上尋找不同，這是判定事物間差異的傳統(tǒng)方法。然而，這種研究方法本身也存在一定的局限性。事實(shí)上，一個(gè)新概念的出現(xiàn)，絕不是事物內(nèi)涵與外延的簡(jiǎn)單調(diào)整。一個(gè)新概念的出現(xiàn)，往往標(biāo)志著新時(shí)代的到來(lái)和新力量的產(chǎn)生。因此，研究RWE 這一嶄新制度，有必要從新時(shí)代和新力量的角度來(lái)審視。
從新時(shí)代的角度來(lái)看，RWE 概念的出現(xiàn)意味著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)。有專家指出，最早提出“大數(shù)據(jù)”時(shí)代到來(lái)的是全球知名咨詢公司麥肯錫。該公司稱：“數(shù)據(jù)，已經(jīng)滲透到當(dāng)今每一個(gè)行業(yè)和業(yè)務(wù)職能領(lǐng)域，成為重要的生產(chǎn)因素。人們對(duì)于海量數(shù)據(jù)的挖掘和運(yùn)用，預(yù)示著新一波生產(chǎn)率增長(zhǎng)和消費(fèi)者盈余浪潮的到來(lái)。”許多學(xué)者認(rèn)為，大數(shù)據(jù)帶給了人們?nèi)齻€(gè)顛覆性觀念：一是全部數(shù)據(jù)，而不是隨機(jī)采樣；二是大體方向，而不是精確制導(dǎo)；三是相關(guān)關(guān)系，而不是因果關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為，在新時(shí)代，大數(shù)據(jù)正在深刻改變著這個(gè)社會(huì)，重塑著這個(gè)世界。菲利普·鮑爾（Philip Ball）在《預(yù)知世界——群體行為的內(nèi)在法則》一書中指出：“在紛繁的社會(huì)生活中，個(gè)體的行為是無(wú)法預(yù)知的，但是，當(dāng)個(gè)體數(shù)量達(dá)到一定程度時(shí)，群體的行為反而表現(xiàn)得有章可循，于雜亂中顯現(xiàn)秩序和穩(wěn)定。”著名未來(lái)學(xué)家約翰·奈斯比特（John Naisbitt）在《大趨勢(shì)》一書中指出：“雖然我們?nèi)匀徽J(rèn)為我們是生活在工業(yè)社會(huì)里，但事實(shí)上我們已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)以創(chuàng)造和分配信息為基礎(chǔ)的經(jīng)濟(jì)社會(huì)。”維克托·邁爾- 舍恩伯格與肯尼斯·庫(kù)克耶在《大數(shù)據(jù)時(shí)代：生活、工作與思維的大變革》一書中進(jìn)一步指出：“大數(shù)據(jù)正在改變我們的生活以及理解世界的方式，成為新發(fā)明和新服務(wù)的源泉，而更多的改變正蓄勢(shì)待發(fā)。”《臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)史》一書指出：“大數(shù)據(jù)技術(shù)和移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展為解決RWE 的困難提供了歷史機(jī)遇。應(yīng)用大數(shù)據(jù)技術(shù)，可以對(duì)來(lái)自不同醫(yī)院的多源數(shù)據(jù)做標(biāo)準(zhǔn)化處理，然后進(jìn)行強(qiáng)大的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，借助移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，可以通過(guò)移動(dòng)端應(yīng)用軟件（App）以及社交媒體等直接收集患者數(shù)據(jù)，徹底改變現(xiàn)有以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為中心的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ健?rdquo;2021 年1 月，路透社發(fā)表的《RWE 在制藥審批方面前景光明》一文指出：“現(xiàn)在，我們已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)電子時(shí)代，這個(gè)時(shí)代創(chuàng)造了大量的數(shù)據(jù)，可以為‘什么對(duì)誰(shuí)以及什么時(shí)候有效’（What Works for Whom and When） 提供巨大的見(jiàn)解。”“此前，美國(guó)FDA 拒絕將RWE 作為新適應(yīng)癥決策的有效途徑，現(xiàn)在正在改變態(tài)度。”從客觀性來(lái)看，RWE 是現(xiàn)實(shí)世界的客觀數(shù)據(jù)，反映著現(xiàn)實(shí)世界的真實(shí)狀況或者真實(shí)世界的客觀狀況。符合一定規(guī)則的數(shù)據(jù)越大，越接近世界的本來(lái)面目。就證據(jù)價(jià)值而言，在未來(lái)，RWE 與RCT 可能各領(lǐng)風(fēng)騷、平分秋色。從經(jīng)濟(jì)性來(lái)看，RWE 需要一定的成本，但相對(duì)于RCT 來(lái)說(shuō)，可能更經(jīng)濟(jì)些。從創(chuàng)新性來(lái)看，RWE 對(duì)傳統(tǒng)經(jīng)典的RCT 的觀念、機(jī)制、模式有許多突破?？傊琑WE 因勢(shì)而育，應(yīng)運(yùn)而生，具有良好的客觀性、經(jīng)濟(jì)性和創(chuàng)新性優(yōu)勢(shì)。
在證據(jù)世界里，RCT 是理性主義的代表，RWE 則是經(jīng)驗(yàn)主義的產(chǎn)物。理性主義與經(jīng)驗(yàn)主義，是兩種不同的思維方式和邏輯方法，難分伯仲。但是，在藥械審評(píng)審批領(lǐng)域，由于生命健康的至高無(wú)上性，世界多數(shù)國(guó)家和地區(qū)對(duì)藥械產(chǎn)品均實(shí)行上市許可制度，RCT 在上市前更領(lǐng)風(fēng)騷，而RWE 在上市后則大顯身手。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代帶來(lái)的觀念變革，藥械審評(píng)審批模式也在悄悄發(fā)生變革，RWE在某些領(lǐng)域正逐漸嶄露頭角，在一定程度上改變了RCT 獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷的格局。有學(xué)者指出：“RWE 是一個(gè)關(guān)鍵。它讓我們對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有了更全面的了解。”“RWE 與RCT 是一種相輔相成的證據(jù)。”沒(méi)有多元，就沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)；沒(méi)有比較，就難分高低。在信息化、大數(shù)據(jù)時(shí)代，必須以全球的視野和開(kāi)放的心態(tài)，熱情擁抱RWE，相信RWE 未來(lái)的潛在價(jià)值。必須看到，RWE 制度的出現(xiàn)，已在一定程度上促進(jìn)人們對(duì)RCT 制度設(shè)計(jì)的反思。相互借鑒，取長(zhǎng)補(bǔ)短，也將有利于RCT 制度在反思中成長(zhǎng)。
從新力量的角度來(lái)看，RWE 概念的出現(xiàn)意味著大共治時(shí)代的到來(lái)。在真實(shí)世界里，RWE 的參與主體要比RCT 的參與主體更為廣泛。從數(shù)據(jù)來(lái)源看，包括患者、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)保部門、藥品監(jiān)管部門、第三方數(shù)據(jù)庫(kù)、企業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)等。在RWE采集中，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求可能會(huì)高于RCT，需要更精密的設(shè)計(jì)；從數(shù)據(jù)分析看，RWE 具有挑戰(zhàn)性，更需要生物統(tǒng)計(jì)理論背景的人員參與，這是因?yàn)檎鎸?shí)世界數(shù)據(jù)沒(méi)有隨機(jī)性保證，數(shù)據(jù)有可能出現(xiàn)偏差。從RWD 到RWE 分析的專業(yè)性要求更高，其分析過(guò)程往往比RCT 更復(fù)雜，要求相關(guān)人員有更高的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)?？傊琑WE 制度充分體現(xiàn)了藥械多元共治的理念。
2、在藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用領(lǐng)域我們探索實(shí)踐了什么
我國(guó)上市前藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究與應(yīng)用工作，是在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進(jìn)口藥械政策試點(diǎn)工作的基礎(chǔ)上開(kāi)始起步的。
2013 年2 月28 日，《國(guó)務(wù)院關(guān)于同意設(shè)立海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的批復(fù)》提出，“加快先行區(qū)醫(yī)療器械和藥品的進(jìn)口審批”。2018 年4月2 日，國(guó)務(wù)院做出《關(guān)于在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)暫停實(shí)施〈醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例〉有關(guān)規(guī)定的決定》。2018 年4 月13 日，中共中央、國(guó)務(wù)院出臺(tái)《關(guān)于支持海南全面深化改革開(kāi)放的指導(dǎo)意見(jiàn)》，明確“全面落實(shí)完善博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)政策，鼓勵(lì)醫(yī)療新技術(shù)、新裝備、新藥品的研發(fā)應(yīng)用，制定支持境外患者到先行區(qū)診療的便利化政策”。2018 年12 月21 日，國(guó)務(wù)院做出《關(guān)于在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)暫時(shí)調(diào)整實(shí)施〈中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例〉有關(guān)規(guī)定的決定》。2019 年9 月10 日，國(guó)家發(fā)展改革委、國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家中醫(yī)藥局、國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》。2020 年6 月1 日，中共中央、國(guó)務(wù)院印發(fā)《海南自由貿(mào)易港建設(shè)總體方案》，提出“圍繞生態(tài)環(huán)保、生物醫(yī)藥、新能源汽車、智能汽車等壯大先進(jìn)制造業(yè)”“提升博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)發(fā)展水平” 。經(jīng)過(guò)幾年的持續(xù)努力，已取得以下重要成果。
1. 建立高位推進(jìn)機(jī)制
由國(guó)家藥監(jiān)局和海南省人民政府分管省領(lǐng)導(dǎo)牽頭，成立海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作領(lǐng)導(dǎo)小組，定期研究試點(diǎn)工作推進(jìn)中的重大問(wèn)題。目前，已召開(kāi)四次年度工作會(huì)議，聽(tīng)取工作進(jìn)展情況，研究部署下一年度重點(diǎn)任務(wù)，并全面推進(jìn)年度項(xiàng)目管理。
2. 確定真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目
2019 年4 月，國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃[2]。2021 年6 月28 日，國(guó)家藥監(jiān)局印發(fā)了《關(guān)于實(shí)施中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目的通知》，確定第二批10 個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目，其中包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持中藥、罕見(jiàn)病治療藥物、創(chuàng)新和臨床急需醫(yī)療器械評(píng)價(jià)方法研究[3]。
3. 制定真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究證據(jù)規(guī)則
《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見(jiàn)》提出，遵循中藥研制規(guī)律，建立中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥特色審評(píng)證據(jù)體系，重視循證醫(yī)學(xué)應(yīng)用，探索開(kāi)展藥品真實(shí)世界證據(jù)研究。在藥品方面，2020 年1 月發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》；2020 年8 月發(fā)布《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》；2021 年4 月發(fā)布《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》；2022 年1 月發(fā)布《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》；2022 年4 月發(fā)布《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》；2022 年11 月發(fā)布《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 海南省藥品監(jiān)督管理局 海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局開(kāi)展藥品真實(shí)世界研究工作實(shí)施辦法》；2023 年2 月發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》和《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》。在醫(yī)療器械方面，2020 年11 月發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》；2022 年4 月發(fā)布《海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)醫(yī)療器械臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)品種溝通交流程序（試行）》；2023 年4 月發(fā)布《海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)醫(yī)療器械臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用前置溝通工作實(shí)施辦法（試行）》等。
4. 認(rèn)定真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究基地
2020 年11 月，國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)定海南省真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究院為國(guó)家藥監(jiān)局藥品醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基地。2021 年2 月，批準(zhǔn)設(shè)立海南真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。國(guó)家藥監(jiān)局要求上述機(jī)構(gòu)緊緊圍繞藥品醫(yī)療器械監(jiān)管工作需要，依托樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)獨(dú)特的政策優(yōu)勢(shì)和真實(shí)世界研究的實(shí)踐探索，與監(jiān)管部門、高等院校、臨床機(jī)構(gòu)、科研團(tuán)隊(duì)、藥械企業(yè)密切合作，努力推進(jìn)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)以及采集、分析、運(yùn)用等各項(xiàng)研究。
5. 搭建真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究平臺(tái)
海南省臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究平臺(tái)于2022 年5 月通過(guò)海南省大數(shù)據(jù)管理局組織的竣工驗(yàn)收[4]。該平臺(tái)是由數(shù)據(jù)采集治理、真實(shí)世界研究應(yīng)用、專病數(shù)據(jù)管理、業(yè)務(wù)監(jiān)管、數(shù)據(jù)安全及隱私保護(hù)、基礎(chǔ)支撐六大模塊組成，應(yīng)用了區(qū)塊鏈、人工智能、大數(shù)據(jù)和云計(jì)算等創(chuàng)新信息技術(shù)。該平臺(tái)目前已對(duì)接樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)有特許藥械使用資質(zhì)的12 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的信息化系統(tǒng)。
6. 加快試點(diǎn)產(chǎn)品上市
截至目前，國(guó)家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)普拉替尼、曲拉西利、氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑以及青光眼引流管、眼科飛秒激光治療機(jī)、熱蒸汽治療設(shè)備、一次性使用前列腺熱蒸汽治療器械等9 個(gè)國(guó)際創(chuàng)新藥械產(chǎn)品通過(guò)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)加快獲批，臨床應(yīng)用效果良好[5]。
7. 舉辦國(guó)際真實(shí)世界研究大會(huì)
為拓展藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用研究視野，推動(dòng)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用研究走向國(guó)際，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局與海南省人民政府研究商定，在海南博鰲定期舉辦博鰲國(guó)際藥械真實(shí)世界研究大會(huì)。2022 年12月8 日，第一屆博鰲國(guó)際藥械真實(shí)世界研究大會(huì)成功舉辦，國(guó)內(nèi)外眾多行業(yè)權(quán)威專家和生物醫(yī)藥知名企業(yè)參會(huì)，共商藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用工作的未來(lái)發(fā)展。
3、藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用到底能走多遠(yuǎn)
在藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究中，許多人都在追問(wèn)，藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用到底能走多遠(yuǎn)？這是目前一個(gè)難以精準(zhǔn)回答的問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)際社會(huì)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了廣泛而深入的研究。
2018 年1 月，英國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院舉辦了論壇后續(xù)行動(dòng)圓桌會(huì)議，出版了《使用真實(shí)世界證據(jù)的下一步行動(dòng)》（Next Steps for Using Real World Evidence）報(bào)告。該報(bào)告指出：“總的來(lái)說(shuō)，很明顯，自2015 年以來(lái)，RWE 的應(yīng)用進(jìn)展相對(duì)有限。監(jiān)管機(jī)構(gòu)、健康技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)和研究機(jī)構(gòu)致力于探索其潛力，但迄今為止，藥物警戒外的RWE 使用進(jìn)展是遞進(jìn)的，而不是轉(zhuǎn)型的。”該報(bào)告討論的關(guān)鍵領(lǐng)域主要包括六個(gè)方面：一是術(shù)語(yǔ)。有關(guān)RWD和RWE 術(shù)語(yǔ)仍缺乏共識(shí)，這導(dǎo)致對(duì)于如何使用這些術(shù)語(yǔ)仍然存在一定的困惑，為此需要進(jìn)一步明確相關(guān)專業(yè)術(shù)語(yǔ)含義的顆粒度。二是RWE 的接受度。需要制定不同類型的RWE 以及用于不同目的的相關(guān)指南。目前仍缺乏使用RWE 的案例研究，特別是在藥械有效性評(píng)估方面。三是證據(jù)等級(jí)。普遍認(rèn)為，傳統(tǒng)的證據(jù)位階的改變將被基于研究問(wèn)題的選擇證據(jù)所替代。需要對(duì)不同類型證據(jù)的優(yōu)勢(shì)和局限進(jìn)行積極地思考。四是數(shù)據(jù)互操性和標(biāo)準(zhǔn)。RWD標(biāo)準(zhǔn)化的缺失影響了數(shù)據(jù)及證據(jù)的質(zhì)量和效用，以及不同數(shù)據(jù)庫(kù)的互操性。五是建立學(xué)習(xí)系統(tǒng)。需要必要的資源和能力，以確保收集高質(zhì)量的RWD。六是研究基礎(chǔ)設(shè)施。真實(shí)世界的基礎(chǔ)設(shè)施可能成本昂貴且復(fù)雜，其需要對(duì)例行的臨床實(shí)踐以及相關(guān)臨床路徑進(jìn)行實(shí)質(zhì)性改變，需要建立諸如IT 系統(tǒng)的基礎(chǔ)設(shè)施。
2020 年10 月，澳大利亞藥品協(xié)會(huì)腫瘤行業(yè)工作隊(duì)（Oncology Industry Taskforce，OIT）的REW 工作組出版《澳大利亞真實(shí)世界證據(jù)不斷演進(jìn)的作用》（the Evolving Role of Real-World Evidence in Australia）報(bào)告。該報(bào)告認(rèn)為，RWE是一個(gè)長(zhǎng)期存在于醫(yī)療行業(yè)的概念。近年來(lái)，利用觀測(cè)注冊(cè)處和索賠數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的研究已司空見(jiàn)慣。然而，隨著科學(xué)技術(shù)促進(jìn)RWD 生成的指數(shù)增長(zhǎng)，以及支付人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)需求的演變，這一概念在過(guò)去十年中獲得了相當(dāng)大的勢(shì)頭。研究表明，在有關(guān)RWD/RWE 定義的認(rèn)知方面，不同的利益相關(guān)者間還有很大的差異。有的主張RCT 以外的任何數(shù)據(jù)都是RWE，包括實(shí)用臨床試驗(yàn)（pragmatic clinical trial，PCT）數(shù)據(jù)。有的將RWE 限定在僅僅是非介入式數(shù)據(jù)，甚至更狹窄地被限定在非實(shí)驗(yàn)性數(shù)據(jù)。行業(yè)普遍認(rèn)為，RWE 通過(guò)在真實(shí)環(huán)境中提供更完整的治療有效性和安全性前景，擴(kuò)大了證據(jù)基礎(chǔ)并提供了額外價(jià)值和更多的選擇機(jī)會(huì)，并不是與現(xiàn)有的傳統(tǒng)證據(jù)形式相互競(jìng)爭(zhēng)。該報(bào)告認(rèn)為，RWE 具有通用性、強(qiáng)大的外部有效性以及解決RCT 不可行的證據(jù)缺口的能力。然而，RWE 提供的機(jī)會(huì)和潛在解決方案正受到對(duì)RWE 的懷疑、對(duì)其價(jià)值的低估以及RCT 優(yōu)先于其他形式證據(jù)的傳統(tǒng)觀念的影響。越來(lái)越成熟的分析技術(shù)的出現(xiàn)以及數(shù)據(jù)的廣度、深度和質(zhì)量的提高，意味著RWE有可能在評(píng)估醫(yī)療技術(shù)及其在醫(yī)療生態(tài)系統(tǒng)中的影響方面發(fā)揮更為重要的作用。當(dāng)適合用途的數(shù)據(jù)、適當(dāng)?shù)姆椒ê屯该髁鞒躺蓵r(shí)，RWE 可以增加相關(guān)和有用的信息，以支持或者實(shí)現(xiàn)更多的利益相關(guān)者（包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)和支付者、行業(yè)、醫(yī)生，最終且最重要的是患者）的知情循證決策。
2022 年1 月， 路透社的相關(guān)報(bào)道指出：2016 年美國(guó)通過(guò)的《21 世紀(jì)治愈法案》和2017年簽署的《處方藥使用者付費(fèi)法案》第六次重新授權(quán)共同要求美國(guó)FDA 探索將RWE 用于批準(zhǔn)藥物的其他適應(yīng)癥以及上市后研究。FDA 已發(fā)布多份指導(dǎo)文件，涵蓋了使用RWE 批準(zhǔn)醫(yī)療器械、藥品和生物制品等主題。2021 年7 月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)美國(guó)阿斯特拉制藥公司的他克莫司（商品名：Prograf）與其他藥物聯(lián)合使用，以預(yù)防肺移植后的器官排斥反應(yīng)。這是一個(gè)新的適應(yīng)癥，因?yàn)镻rograf 最初被批準(zhǔn)用于肝移植。這項(xiàng)批準(zhǔn)是在2019 年針對(duì)感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤治療的三項(xiàng)批準(zhǔn)之后做出的，其中來(lái)自外部試驗(yàn)的RWE 符合美國(guó)FDA 的“實(shí)質(zhì)性證據(jù)”標(biāo)準(zhǔn)。
2022 年3 月， 亞太醫(yī)療技術(shù)協(xié)會(huì)（Asia Pacific Medical Technology Association，APACMed）出版了《推進(jìn)亞太地區(qū)的真實(shí)世界證據(jù)——決策者的主要考慮因素》（Advancing Real World Evidence in APAC——Key Considerations for Policymakers）報(bào)告。該報(bào)告指出：真實(shí)世界數(shù)據(jù)是一個(gè)廣義術(shù)語(yǔ)，是指從傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)之外產(chǎn)生和收集的患者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)。隨著醫(yī)療的快速數(shù)字化，新的數(shù)據(jù)源不斷涌現(xiàn)，生成的健康數(shù)據(jù)已呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。這些真實(shí)世界數(shù)據(jù)源包含廣泛的輸入，從電子健康記錄（electronic health record，EHR）、保險(xiǎn)索賠和管理數(shù)據(jù)庫(kù)、患者登記冊(cè)，到可穿戴和家用監(jiān)測(cè)設(shè)備、健康調(diào)查數(shù)據(jù)等。真實(shí)世界的證據(jù)是通過(guò)嚴(yán)格的研究方案和適當(dāng)?shù)姆治龇椒◤臄?shù)據(jù)中得出的可操作的、實(shí)用的證據(jù)。隨著RWD 越來(lái)越普遍，分析方法也越來(lái)越精細(xì)，RWE 正成為一個(gè)為決策者提供信息的寶貴工具。政策制定者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)RWE 的更多利用，可以促進(jìn)醫(yī)療領(lǐng)域的創(chuàng)新。與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相比，RWE 以更高的效率生成實(shí)際可行的證據(jù)，加快創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的市場(chǎng)供應(yīng)，通過(guò)展示醫(yī)療產(chǎn)品的安全性和有效性以提升醫(yī)療救治機(jī)遇，發(fā)現(xiàn)醫(yī)療產(chǎn)品的新適應(yīng)癥和標(biāo)簽擴(kuò)展等。RWE 在上市后的應(yīng)用中不斷增長(zhǎng)，到目前為止，監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常不太傾向于利用RWE 進(jìn)行上市前審批。盡管RWE 已成為澳大利亞藥品監(jiān)督管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA）在藥品、疫苗和醫(yī)療器械上市后安全工作中的基礎(chǔ)，但對(duì)于如何在產(chǎn)品上市前批準(zhǔn)中使用RWE，內(nèi)外部的理解都不太成熟。RWE 在醫(yī)療技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)中的應(yīng)用在亞洲仍處于初步狀態(tài)。生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)τ赗WE 的運(yùn)用要比醫(yī)療器械領(lǐng)域更為積極主動(dòng)。RWE 對(duì)監(jiān)管和政策決策的整合在亞太地區(qū)正在快速成長(zhǎng)。隨著亞洲醫(yī)療器械管理部門開(kāi)始確定RWE 方法，行業(yè)和利益相關(guān)者的參與將至關(guān)重要。亞太醫(yī)療技術(shù)協(xié)會(huì)建議充分發(fā)揮RWE 的潛力，以提高以患者為中心的醫(yī)療決策。各國(guó)政府應(yīng)當(dāng)作出明確的公開(kāi)承諾，發(fā)布正式的應(yīng)用指南，提高RWE 的利用率。決策者應(yīng)當(dāng)以廣泛、包容的方式定義RWE，將RWE 利用率納入其他數(shù)字健康的監(jiān)管和政策框架。
近年來(lái)，國(guó)際社會(huì)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)、真實(shí)世界證據(jù)的研究表現(xiàn)出極大的熱情、開(kāi)放與自信。從上述快速推進(jìn)的探索實(shí)踐中，可以得出以下初步結(jié)論。
1. 真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用在藥械上市后領(lǐng)域并不是一個(gè)新生事物
藥械上市后監(jiān)管，本身就是真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用，所以，在上市后監(jiān)管領(lǐng)域，真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用并不是新生事物。無(wú)論是檢查、檢驗(yàn)，還是監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)或者警戒，都是以現(xiàn)實(shí)世界中的證據(jù)為依據(jù)，特別是藥品（醫(yī)療器械）警戒數(shù)據(jù)，即屬于真實(shí)世界中的數(shù)據(jù)。當(dāng)然，真實(shí)世界的數(shù)據(jù)并不等于真實(shí)世界的證據(jù)，“數(shù)據(jù)大”并不等于“大數(shù)據(jù)”，只有符合證據(jù)規(guī)則的數(shù)據(jù)才能最終轉(zhuǎn)化為符合法定規(guī)則的證據(jù)。在信息化、數(shù)字化、智能化的大時(shí)代，上市后監(jiān)管數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出海量的增長(zhǎng)，如何充分運(yùn)用互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、云計(jì)算等現(xiàn)代技術(shù)手段，深度挖掘藥械全生命周期質(zhì)量在真實(shí)世界中的表現(xiàn)及其運(yùn)行規(guī)律，這是大時(shí)代全面提升上市后藥械監(jiān)管工作系統(tǒng)性、精準(zhǔn)性、前瞻性和權(quán)威性的重大課題。
2. 真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用在藥械上市前領(lǐng)域是值得深入思考的
目前，在藥械領(lǐng)域，真實(shí)世界數(shù)據(jù)在產(chǎn)品上市審評(píng)審批中發(fā)揮著輔助性作用。這是因?yàn)樗幮诞a(chǎn)品屬于直接關(guān)系公眾身體健康和生命安全的風(fēng)險(xiǎn)性產(chǎn)品，其實(shí)行產(chǎn)品上市許可或者備案管理制度。未經(jīng)許可或者備案，藥械產(chǎn)品是不得上市銷售的。在這一制度安排下，使用未經(jīng)許可或者備案的藥械，屬于違法違規(guī)行為。在此情況下，真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)生的空間很小。但這里有三個(gè)方面值得關(guān)注：一是擴(kuò)大適應(yīng)癥。藥械產(chǎn)品在使用過(guò)程中可能被發(fā)現(xiàn)有新的效果，這時(shí)在擴(kuò)大藥械適應(yīng)癥中，RCT 和RWD 兩者哪個(gè)發(fā)揮主導(dǎo)性作用，則需要因時(shí)因勢(shì)而定。目前，根據(jù)衛(wèi)生健康主管部門的相關(guān)規(guī)定，醫(yī)生對(duì)藥械擴(kuò)大適應(yīng)癥使用承擔(dān)管理責(zé)任。這時(shí)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)于適應(yīng)癥的擴(kuò)大起著關(guān)鍵性或者決定性作用。而注冊(cè)人申請(qǐng)擴(kuò)大適應(yīng)癥時(shí)，在審評(píng)審批中真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以發(fā)揮多大作用，則取決于審評(píng)審批機(jī)構(gòu)的相關(guān)決斷。二是兒童疾病用藥和罕見(jiàn)病用藥。目前，專門治療兒童疾病和罕見(jiàn)病的藥物相對(duì)不足，兒科臨床和罕見(jiàn)病臨床存在“經(jīng)驗(yàn)性給藥”現(xiàn)象。長(zhǎng)期積累的大量的“經(jīng)驗(yàn)性給藥”數(shù)據(jù)，為開(kāi)展真實(shí)世界研究和采用真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥品擴(kuò)展兒童應(yīng)用或者加快罕見(jiàn)病產(chǎn)品上市提供了可能。三是中藥。中藥包括中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒、中成藥等。在中藥領(lǐng)域，有的需要審批或者備案，有的則不需要審批或者備案，這為真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用開(kāi)辟了一定的前景。
總之，當(dāng)今世界，科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)，社會(huì)管理日新月異，對(duì)藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用應(yīng)當(dāng)保持與時(shí)俱進(jìn)、包容審慎的開(kāi)放心態(tài)。隨著大數(shù)據(jù)、互聯(lián)網(wǎng)、云計(jì)算、人工智能的迭代進(jìn)步，在某些藥械領(lǐng)域，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究應(yīng)用也許會(huì)打破常規(guī)，以更快的速度向前推進(jìn)。這里有必要強(qiáng)調(diào)的是，如果我們對(duì)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步保持足夠的自信，那么，我們對(duì)藥械領(lǐng)域真實(shí)世界證據(jù)的研究應(yīng)用就應(yīng)當(dāng)保持足夠的樂(lè)觀。
引用本文：徐景和.藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究應(yīng)用的若干思考[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2023(6):4-11.
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