摘要
目的：闡明新修訂《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）實(shí)施后放射性藥品監(jiān)管法規(guī)的主要變化，為放射性藥品監(jiān)管和放射性藥品相關(guān)企業(yè)提供參考。
方法：依據(jù)《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《放射性藥品管理辦法》以及相關(guān)制度的新要求，對影響放射性藥品監(jiān)管的主要變化進(jìn)行總結(jié)和分析。
結(jié)果與結(jié)論：新修訂《藥品管理法》落實(shí)以人為本的理念，加強(qiáng)了對放射性藥品全生命周期的監(jiān)管的同時(shí)，調(diào)動了放射性藥品市場的積極性，促進(jìn)了上市許可持有人管理能力的提升和主體責(zé)任的落實(shí)。
近年來，國內(nèi)外放射性藥品行業(yè)發(fā)展迅速，2019年全球放射性藥品市場規(guī)模約60 億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)300 億美元。我國放射性藥品也進(jìn)入了快速發(fā)展期，市場規(guī)模預(yù)計(jì)2023年達(dá)到78.1 億元，新的品種、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)方式不斷涌現(xiàn)，對放射性藥品的監(jiān)督管理提出更大的挑戰(zhàn)。隨著新修訂《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）[1]的實(shí)施、國務(wù)院“證照分離”改革的深化以及一系列針對放射性藥品注冊、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用環(huán)節(jié)的規(guī)范性文件的出臺，放射性藥品的全生命周期管理制度得到進(jìn)一步完善。藥品監(jiān)管為放射性藥品行業(yè)的發(fā)展保駕護(hù)航，但監(jiān)管存在天然的滯后性，目前行業(yè)出現(xiàn)的新情況需引起行業(yè)重視并積極研究應(yīng)對措施，以促進(jìn)監(jiān)管法規(guī)的更新，保證行業(yè)合規(guī)發(fā)展。
一、放射性藥品注冊管理的變化
1.1 藥品上市許可與生產(chǎn)許可“解綁”
新修訂《藥品管理法》實(shí)施以前，按照舊《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，放射性藥品批準(zhǔn)文號只能頒發(fā)給持有放射性藥品生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)企業(yè)，這在一定程度上限制了行業(yè)的快速發(fā)展，企業(yè)對放射性藥品研發(fā)積極性不高、速度緩慢，長期無創(chuàng)新型放射性藥品被批準(zhǔn)上市。新修訂《藥品管理法》實(shí)施藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，將藥品上市許可與生產(chǎn)許可“解綁”[2]，優(yōu)化了放射性藥品行業(yè)的資源配置，極大地促進(jìn)了我國放射性藥品的研發(fā)和創(chuàng)新。在新政策推動下，一方面，一些專注放射性藥品研發(fā)的公司介入放射性藥品領(lǐng)域成為MAH，提升放射性藥品研發(fā)能力，滿足更多臨床需求。例如北京先通國際醫(yī)藥科技股份有限公司的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液等4個(gè)品種，佛山瑞迪奧醫(yī)藥有限公司的锝[99mTc]肼基煙胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽注射液、蘇州新旭醫(yī)藥有限公司的18F-APN-1607注射液已完成或正在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，為惡性腫瘤、阿爾茨海默病等疾病的診治提供更加有效的方法。另一方面，MAH制度推動現(xiàn)有放射性藥品生產(chǎn)模式的轉(zhuǎn)型，促進(jìn)專門從事放射性藥品受托生產(chǎn)的企業(yè)出現(xiàn)，降低生產(chǎn)成本，節(jié)約社會資源。
1.2 藥品注冊申請資料的變化
2007年版《藥品注冊管理辦法》[3]的附件2“化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求”中將放射性藥品分為放射化學(xué)品、藥盒及制劑3種，對部分資料項(xiàng)目的報(bào)送規(guī)定了特殊要求，并根據(jù)種類不同可免報(bào)部分項(xiàng)目。2020年版《藥品注冊管理辦法》[4]實(shí)施后暫未發(fā)布有關(guān)放射性藥品申報(bào)的特殊要求。藥品注冊申請人應(yīng)按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求的通告》（2020年第44號）規(guī)定，按照現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（Common Technical Document，CTD）》格式編號及項(xiàng)目順序整理并提交藥物臨床試驗(yàn)和藥品上市注冊申報(bào)資料。值得注意的是，針對放射性體內(nèi)診斷藥物研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展階段，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2020年10月發(fā)布了《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，又于2021年2月發(fā)布了《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對放射性診斷藥物的非臨床研究和臨床研究具有重要指導(dǎo)意義，同時(shí)，相應(yīng)研究階段也應(yīng)按照CTD格式準(zhǔn)備申報(bào)材料。
1.3 注射劑一致性評價(jià)的要求
國家藥監(jiān)局于2020年5月發(fā)布了《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的公告》（2020年第62號），規(guī)定已上市的化學(xué)藥品注射劑仿制藥，未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審評的品種均需開展一致性價(jià)。國家藥監(jiān)局藥品評審中心同期發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》，其中“十一、無需開展一致性評價(jià)的品種”規(guī)定，部分放射性藥物（如锝[99mTc]）等品種無需開展一致性評價(jià)，并同時(shí)提出質(zhì)量提升研究要求。但對于其他種類的放射性藥品注射劑進(jìn)行一致性評價(jià)還未有相關(guān)規(guī)定。由于我國放射性藥品注射劑批準(zhǔn)時(shí)間較早，很多品種需進(jìn)行一致性評價(jià)，例如氟[18F]脫氧葡糖注射液（2005年批準(zhǔn)上市），氯化鍶[89Sr]注射液（2004年批準(zhǔn)上市）等。但放射性藥品進(jìn)行一致性評價(jià)目前存在一些困難，例如缺乏參比制劑，難以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性等研究重點(diǎn)，申請人難以進(jìn)行相關(guān)研究；含短半衰期核素的放射性藥品衰變速度較快，其質(zhì)量研究難以開展。2022年4月，國家藥監(jiān)局藥品評審中心發(fā)布了《仿制藥參比制劑目錄（第五十三批）》，其中包含了10 個(gè)放射性藥品（5 個(gè)藥盒、5 個(gè)制劑）的參比制劑，并在備注中說明“放射性藥物不同于普通化學(xué)藥物，具有一定的特殊性，如放射性、時(shí)效性、按放射性活度給藥等特點(diǎn)，參比制劑主要用于明確其研發(fā)目的和基本要求，可根據(jù)其藥物特性同時(shí)結(jié)合參比制劑的可獲得性進(jìn)行研究”。由此可以看出，行業(yè)和藥監(jiān)部門對放射性藥品研發(fā)的特殊性已有共識，但研發(fā)工作尚缺乏相關(guān)的研究技術(shù)指南，有些問題甚至還需法規(guī)進(jìn)行明確界定。行業(yè)需要與藥監(jiān)部門積極溝通，密切配合，推動放射性藥品研發(fā)規(guī)范發(fā)展。
1.4 原輔包注冊管理的變化
2019年7月16日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019年第56號），明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評審批。放射性藥品一般由前體[5]（通過化學(xué)合成或生化技術(shù)制備的非放射性物質(zhì)）和放射性核素組成，所需要的原輔料的量較少（以微克或者毫克為單位）。原輔包關(guān)聯(lián)審批政策實(shí)施后，由于購買量較少，導(dǎo)致供應(yīng)商配合意愿不高，供應(yīng)商管理艱難，影響放射性藥品的研發(fā)及上市申請順利開展。放射性藥品行業(yè)可積極借鑒集采談判的方式，通過行業(yè)協(xié)會等組織與供應(yīng)商進(jìn)行協(xié)商，落實(shí)原輔包供應(yīng)商應(yīng)履行的職責(zé)。
1.5 注冊檢驗(yàn)的變化
新《藥品注冊管理辦法》以支持上市申請審評為目的，取消了臨床階段注冊檢驗(yàn)，藥品注冊申請人可在藥品注冊申請受理前、受理時(shí)提出藥品注冊檢驗(yàn)申請，加快了藥品注冊審評審批的速度。
按照原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的通知》（國食藥監(jiān)安〔2004〕263 號）規(guī)定，即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)在申領(lǐng)《放射性藥品生產(chǎn)許可證》前，其擬生產(chǎn)的每個(gè)品種需連續(xù)3批樣品經(jīng)中國食品藥品檢定研究院或國家藥品監(jiān)督管理局授權(quán)的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)合格。國家藥監(jiān)局于2022年1月發(fā)布了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)放射性藥品管理有關(guān)事宜的通告》（2022年 第5 號），將即時(shí)標(biāo)記放射性藥品連續(xù)3批樣品檢驗(yàn)調(diào)整至生產(chǎn)企業(yè)取得放射性藥品生產(chǎn)許可證后進(jìn)行，符合新修訂《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對藥品生產(chǎn)許可辦理的要求，并且降低了許可辦理難度，切合國家“放管服”大環(huán)境的要求。
二、放射性藥品生產(chǎn)、經(jīng)營管理的變化
2.1 監(jiān)管主體下放至省級管理部門
2021年6月3日，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于深化“證照分離”改革進(jìn)一步激發(fā)市場主體發(fā)展活力的通知》（國發(fā)[2021]7 號）[6]，在全國范圍內(nèi)推行“證照分離”改革。
2021年8月25日，國家藥監(jiān)局綜合司、國家國防科技工業(yè)局綜合司聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于做好放射性藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)審批和監(jiān)管工作的通知》（藥監(jiān)綜藥管[2021]73號）[7]；2021年8月30日，國家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《貫徹落實(shí)國務(wù)院深化“證照分離”改革進(jìn)一步激發(fā)市場主體發(fā)展活力的實(shí)施方案》。上述規(guī)范性文件將放射性藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)審批權(quán)限由國家藥品監(jiān)督管理局和國家國防科技工業(yè)局下放至省級藥品監(jiān)督管理部門和省級國防科技工業(yè)管理部門，權(quán)限的下放不僅強(qiáng)化了屬地監(jiān)管的政策，加快了放射性藥品的審批速度，也進(jìn)一步激發(fā)了市場主體的活力。
2.2 可單獨(dú)核發(fā)生產(chǎn)許可證或經(jīng)營許可證
《放射性藥品管理辦法》[8]是專用于規(guī)范放射性藥品研制、臨床研究、生產(chǎn)、經(jīng)營、進(jìn)口、包裝、運(yùn)輸和使用的行政法規(guī)，自1989年國務(wù)院頒布以來，共進(jìn)行3次修訂（2011年、2017年、2022年）。其中2017年的修訂，將生產(chǎn)經(jīng)營審批權(quán)限由衛(wèi)生部、能源部調(diào)整至國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門國務(wù)院國防科技工業(yè)主管部門；2022年的修訂，將生產(chǎn)經(jīng)營審批權(quán)限調(diào)整至省、自治區(qū)、直轄市的藥品監(jiān)督管理部門和國防科技工業(yè)主管部門[9-11]。
放射性藥品長期采用直銷方式直接向醫(yī)療機(jī)構(gòu)供貨，放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)需同時(shí)申請核發(fā)生產(chǎn)、經(jīng)營許可證。兩證綁定核發(fā)不利于放射性藥品市場的開放和推廣，限制了放射性藥品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。2021年國家藥監(jiān)局綜合司、國家國防科技工業(yè)局綜合司聯(lián)合發(fā)布藥監(jiān)綜藥管[2021]73 號通知，首次對放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營企業(yè)的批準(zhǔn)條件、申辦資料分別進(jìn)行了明確的規(guī)定。2022年修訂的《放射性藥品管理辦法》第十條中，相應(yīng)對開辦放射性藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)分別做了規(guī)定。自此放射性藥品生產(chǎn)許可證和經(jīng)營許可證正式分離，以市場為導(dǎo)向的放射性藥品經(jīng)營市場正逐步形成。
2.3 經(jīng)營許可方式的變化與創(chuàng)新
按照新修訂《藥品管理法》，藥品經(jīng)營按照是否取得藥品注冊證書分類管理，MAH可以自行銷售其產(chǎn)品，也可以委托藥品經(jīng)營企業(yè)銷售，在激發(fā)市場活力的同時(shí)，兼顧了已取得藥品注冊證書企業(yè)的銷售連續(xù)性。藥監(jiān)綜藥管〔2021〕73號通知中，規(guī)定MAH自行銷售其取得藥品注冊證書的放射性藥品，應(yīng)當(dāng)符合《放射性藥品管理辦法》第十三條規(guī)定的放射性藥品經(jīng)營企業(yè)具備的條件，無需取得放射性藥品經(jīng)營許可證；委托銷售的，接受委托銷售的藥品經(jīng)營企業(yè)應(yīng)當(dāng)取得具有相應(yīng)經(jīng)營范圍的放射性藥品經(jīng)營許可證。隨著放射性藥品銷售模式的放開，放射性藥品銷售模式變得多樣化，催生了更多專業(yè)的放射性藥品經(jīng)營企業(yè)。
2.4 委托生產(chǎn)管理的改變
2021年1月13日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[12]，放射性藥品委托生產(chǎn)原指導(dǎo)原則《關(guān)于正電子類放射性藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理有關(guān)事宜的通知》（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕249 號）已不再適用新辦法，于2021年8月30日廢止。自此，放射性藥品委托生產(chǎn)按《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中的藥品生產(chǎn)場地變更管理，放射性藥品委托生產(chǎn)的范圍拓寬，MAH可以將所持有品種委托給符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，而不僅局限于正電子類放射性藥品的委托。
而對于锝[99mTc]即時(shí)標(biāo)記放射性藥品，2004年6月20日國家食品藥品監(jiān)督管理局、國防科學(xué)技術(shù)工業(yè)委員會聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的通知》（國食藥監(jiān)安[2004]263 號）暫未廢止，即時(shí)標(biāo)記放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)無須另行申請核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號，即可配制已有藥品批準(zhǔn)文號的即時(shí)標(biāo)記放射性藥品。
2.5 放射性藥品上市放行的改變
按照新修訂《藥品管理法》及《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求，MAH履行上市放行職責(zé)，藥品生產(chǎn)企業(yè)履行產(chǎn)品出廠放行職責(zé)[13]?？梢灶A(yù)見，放射性藥品委托生產(chǎn)范圍的放寬，對委托生產(chǎn)放射性藥品及時(shí)放行的要求會逐步增多，放射性藥品異地上市放行的可行性將面臨挑戰(zhàn)。特別是含有短半衰期放射性核素的藥品進(jìn)行委托生產(chǎn)時(shí)，為保證臨床使用通常在全國多場地進(jìn)行委托生產(chǎn)，生產(chǎn)和放行通常須在臨床使用前（一般為早晨）完成，MAH如何及時(shí)進(jìn)行多地產(chǎn)品的上市放行值得行業(yè)深思。
目前，放射性藥品的上市放行方式還未有統(tǒng)一的要求。有的采取MAH向受托生產(chǎn)企業(yè)派駐專人（質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)）履行產(chǎn)品上市放行職責(zé)的方式，也有采取MAH質(zhì)量受權(quán)人在遠(yuǎn)程進(jìn)行上市放行的方式。采取何種上市放行方式應(yīng)與MAH自身情況相適應(yīng)，需要結(jié)合品種數(shù)量、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，受托企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理情況等進(jìn)行評估，并積極與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通。
三、放射性藥品行業(yè)要解決的問題
3.1 探索新的放射性藥品委托生產(chǎn)的管理模式
放射性藥品委托生產(chǎn)由“委托生產(chǎn)”到“生產(chǎn)場地變更”的改革，實(shí)質(zhì)上強(qiáng)調(diào)了MAH的主體責(zé)任，明確了委托雙方的責(zé)任主次。放射性藥品MAH一般均需委托給多家受托企業(yè)進(jìn)行異地生產(chǎn)，以滿足市場需求，而委托越多風(fēng)險(xiǎn)越大，且放射性藥品產(chǎn)能低、生產(chǎn)頻次多（一天幾個(gè)批次），致使MAH對受托生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督難度加大。MAH只有建立更加完善的委托生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，甚至專門的委托生產(chǎn)合規(guī)管理機(jī)構(gòu)，充分利用現(xiàn)代化數(shù)字科技技術(shù)[14]，探索新的放射性藥品委托生產(chǎn)管理模式，才能有效降低上市放行的失控風(fēng)險(xiǎn)。
3.2 及時(shí)建立完善GSP管理體系
放射性藥品經(jīng)營許可放開的同時(shí)，需對經(jīng)營的監(jiān)管同時(shí)加強(qiáng)。上海、北京、甘肅等地相繼開始對放射性藥品經(jīng)營質(zhì)量管理征求意見，針對放射性藥品經(jīng)營管理的規(guī)范呼之欲出。征求意見直指代購代銷放射性藥品企業(yè)，要求相關(guān)MAH、受托生產(chǎn)企業(yè)和受托銷售企業(yè)及時(shí)轉(zhuǎn)變經(jīng)營管理模式，盡快建立與監(jiān)管要求相適應(yīng)的GSP管理體系，并配備與銷售方式和經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)的專業(yè)人員、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、經(jīng)營場所等，否則將面臨因不符合GSP要求而被禁售的市場風(fēng)險(xiǎn)。
3.3 提前做好“備案生產(chǎn)”品種的長期規(guī)劃
锝[99mTc]即時(shí)標(biāo)記放射性藥品的生產(chǎn)長期以來依據(jù)國食藥監(jiān)安[2004]263 號文件要求，按照備案生產(chǎn)管理，無需取得批準(zhǔn)文號。但依據(jù)新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七十七條規(guī)定，需按照新的許可的生產(chǎn)范圍對藥品生產(chǎn)許可證進(jìn)行分類。然而，由于锝[99mTc]即時(shí)標(biāo)記放射性藥品的歷史特殊性，不同省設(shè)立的放射性藥品生產(chǎn)外包公司進(jìn)行該類放射性藥品備案生產(chǎn)時(shí)，存在著A證（代表自行生產(chǎn)的MAH）或C證（代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)）兩種不同分類的許可模式。不難看出，在特定時(shí)期設(shè)立的特殊規(guī)定已不能滿足新時(shí)期的法規(guī)要求，必然會出臺锝[99mTc]即時(shí)標(biāo)記放射性藥品新的管理政策，相關(guān)企業(yè)需提前做好規(guī)劃布局。
3.4 做好應(yīng)對國際市場競爭的準(zhǔn)備
隨著放射性藥品監(jiān)管體系與國際接軌，放射性藥品注冊更加國際化，境外放射性藥品MAH可以申請?jiān)诰硟?nèi)上市，境外企業(yè)和境內(nèi)企業(yè)也可以采用合作的方式在國內(nèi)上市，國內(nèi)市場競爭加劇。每個(gè)放射性藥品行業(yè)內(nèi)的企業(yè)，均需做好面對激烈市場競爭的準(zhǔn)備，積極轉(zhuǎn)變發(fā)展模式，把提升研發(fā)創(chuàng)新能力放在企業(yè)發(fā)展的首位，不斷提高自身質(zhì)量管理水平，讓人民群眾用上優(yōu)質(zhì)藥、放心藥。
四、結(jié)語
新《藥品管理法》旨在落實(shí)以人為本的理念，強(qiáng)調(diào)人民用藥安全，強(qiáng)調(diào)激發(fā)藥品市場活力，突出創(chuàng)新[15]，必將對放射性藥品行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。一方面，監(jiān)管權(quán)限下放的落實(shí)，促使各屬地監(jiān)管部門做好屬地內(nèi)藥品監(jiān)督及管理工作，真正做到權(quán)力分級，帶動各地監(jiān)管部門的管理提升；另一方面，生產(chǎn)經(jīng)營許可方式、注冊審批制度的變革，給放射性藥品市場注入新的活力，促進(jìn)放射性藥品創(chuàng)新發(fā)展。
MAH制度在放射性藥品領(lǐng)域的落地，促使MAH落實(shí)主體責(zé)任，提升對藥品全生命周期的監(jiān)管能力。MAH關(guān)注的將不僅是藥品的研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，還將關(guān)注藥品檢驗(yàn)、倉儲、運(yùn)輸、銷售等諸多環(huán)節(jié)。監(jiān)管方式的變革，帶動放射性藥品行業(yè)管理方式上的巨大改變，相關(guān)企業(yè)必須根據(jù)監(jiān)管形勢變化，重新定位在藥品全生命周期中所處的角色，以風(fēng)險(xiǎn)管理為導(dǎo)向，制定相應(yīng)的策略，以適應(yīng)不斷更新的藥品監(jiān)管法律法規(guī)的要求。
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