一看這標(biāo)題，是否有人會問：非無菌藥品的生產(chǎn)貌似與污染控制策略沒什么關(guān)系吧？為什么會這么問，原因很簡單。污染控制策略（CCS），是在歐盟GMP附錄1的2020年征求意見稿中提出的，并在2022版的正式版中進(jìn)行了完善。
歐盟GMP附錄1：無菌藥品生產(chǎn)，講的是無菌藥品，并不是非無菌藥品，所以非無菌原料藥與CCS沒有關(guān)系。
或者也有人會說，無菌企業(yè)才需要做CCS，非無菌企業(yè)何必去做CCS呢，興師動眾，浪費(fèi)人力，無須像無菌企業(yè)那樣做的那么嚴(yán)格。
都有一定的道理。但筆者認(rèn)為，將CCS的理念引入到非無菌藥品生產(chǎn)中，未嘗不可，只有利大于弊。
一、更重視微生物污染
相比無菌企業(yè)，非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)不太關(guān)注微生物（包括內(nèi)毒素等，下同），不管是微生物污染還是微生物分析。
有些企業(yè)沒有懂微生物的管理人員，甚至有些企業(yè)QC都沒有微生物專業(yè)的人員。非無菌企業(yè)工作重心無非就是儀器理化類或是化學(xué)污染，微生物則處于邊緣地帶，可有可無。
非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)對微生物的重視程度遠(yuǎn)不及無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)。有人會說，非無菌藥品又不是無菌藥品，是允許長菌的，只要產(chǎn)品的微生物限度低于標(biāo)準(zhǔn)不就行了。
在當(dāng)今注重過程控制的藥品生產(chǎn)中，只重視產(chǎn)品最終的分析指標(biāo)必然是不可取的。
而CCS是為了確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，從對現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解上所計(jì)劃的一套對微生物、熱源和微粒的控制。
包括與原料藥、輔料、藥品和組分、設(shè)施和設(shè)備操作條件、過程控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和屬性，及相關(guān)的監(jiān)控的方法及頻次。
CCS特指對三類污染的控制：微生物、微粒、熱源。活性物質(zhì)殘留的污染控制并不在CCS的范圍內(nèi)。可見微生物污染在藥品生產(chǎn)中的重要程度。
PDA于2023年2月發(fā)布了第90號技術(shù)報(bào)告《藥品生產(chǎn)中的污染控制策略開發(fā)》，對無菌藥物、低生物負(fù)荷原料藥和易受污染的非無菌藥物生產(chǎn)中的污染控制實(shí)踐進(jìn)行了介紹，并指出，報(bào)告中的原則可以更廣泛地應(yīng)用于任何藥物生產(chǎn)。
所以，在非無菌化學(xué)藥品及原料藥生產(chǎn)中開發(fā)、實(shí)施CCS，可以使所有人員熟悉微生物與微生物污染，提高風(fēng)險意識，更能保證產(chǎn)品質(zhì)量。
二、更全面的風(fēng)險評估
參考指南第2.5節(jié)，污染控制策略CCS中要考慮的方面包括但不限于：
工藝和車間設(shè)計(jì)
設(shè)施和設(shè)備
人員
公用系統(tǒng)
原料和過程控制
產(chǎn)品包裝和密封
供應(yīng)商批準(zhǔn)
委外的服務(wù)，如果有
工藝風(fēng)險評估
工藝驗(yàn)證
預(yù)防性維護(hù)
清潔消毒
監(jiān)控系統(tǒng)
趨勢
以上的綜合
對于非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，每個車間或者生產(chǎn)線也可以根據(jù)上述考慮點(diǎn)進(jìn)行描述，描述的重點(diǎn)是基于對硬件和軟件的了解和對工藝過程的認(rèn)知，尤其是對潛在風(fēng)險的思考。這些基本信息將是后面風(fēng)險評估的基礎(chǔ)。
比如描述該車間布局，潔凈級別及區(qū)域分布，人流物流、監(jiān)控與報(bào)警系統(tǒng)，HVAC的設(shè)置、報(bào)警、確認(rèn)與監(jiān)控，相關(guān)水系統(tǒng)與產(chǎn)品工藝用水的情況等等。
有了這些詳細(xì)的基本信息，就可以進(jìn)行風(fēng)險評估了。可以使用公司規(guī)定的風(fēng)險評估工具，或結(jié)合使用多種工具。比如魚骨圖，主骨是污染（微生物），側(cè)骨上是上面列的這些方面。這樣的風(fēng)險評估更為全面有效。
三、更基礎(chǔ)的文件
CCS屬于主文件類型，需要定期審核、評價和更新。它是一些SOP、驗(yàn)證、確認(rèn)文件的基礎(chǔ)，而這些文件的更新、數(shù)據(jù)的趨勢等，又會反過來影響CCS的內(nèi)容。
CCS內(nèi)容龐大，并不是一份文件，可以是多個文件的組合?？梢韵冉⒁粋€全面的、總體的CCS要求，再按各車間/生產(chǎn)線來編寫各個CCS文件。
類似于驗(yàn)證主文件VMP，再有不同過程、不同車間、不同類型的驗(yàn)證方案和報(bào)告。
根據(jù)做出來的CCS去執(zhí)行，在實(shí)施過程中再根據(jù)認(rèn)知的提升、對風(fēng)險的思考的提升、對積累的數(shù)據(jù)的分析，不斷地更新文件，達(dá)到更好。
將這些理念用于非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理，得到的不光是一份好的文件，而是一個逐步提升的質(zhì)量保證狀態(tài)。大家想想自己企業(yè)的培訓(xùn)是怎么樣的？培訓(xùn)老師告訴大家，今天培訓(xùn)的內(nèi)容是……，我們應(yīng)該……。
有了CCS的支持，你是否可以告訴他，這個地方會有微生物污染，所以我們應(yīng)該……。從是什么和如何做的培訓(xùn)任務(wù)轉(zhuǎn)變成為什么要這么做的教育任務(wù)，逐步提高人員意識，這也是CCS作為基礎(chǔ)文件所體現(xiàn)出來的價值。
結(jié)語
人類與新冠病毒對抗了三年，不少普通老百姓了解了細(xì)菌和病毒的區(qū)別，掌握了七步洗手法以及如何正確佩戴防護(hù)用品，熟知了如何正確清潔消毒；隨著國家開放政策的執(zhí)行，又有不少普通老百姓懂得了布洛芬和對乙酰氨基酚的區(qū)別，以及此類解熱鎮(zhèn)痛藥的用法。
后疫情時代，作為在藥品生產(chǎn)前線奮斗耕耘的制藥人，更應(yīng)該拿起CCS此等有利武器，為藥品質(zhì)量乃至人類生命健康保駕護(hù)航。
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