阿斯利康案例
quinacetate鹽酸鹽和POM-Cl的N的烷基化反應(yīng)，主要雜質(zhì)是O的烷基化。方程式如下：
實驗室優(yōu)化的參數(shù)
反應(yīng)條件
溶劑DMSO，2.6eq.K2CO3，50度攪拌4h（中和鹽酸鹽和拔氫），POM-Cl在30度下，滴加到體系中，N-/O-烷基化比例大約3/1。
后處理
水加入到體系中，得到沉淀，經(jīng)壓濾獲得，濾餅用水洗滌，去除無機鹽后，異丙醇打漿，去除O-烷基化副產(chǎn)物，收率63%。
碳酸鉀的優(yōu)化
非均相，研究了碳酸鉀的specific surface area (SSA)，實驗顯示低于 1200cm2/g的碳酸鉀，不能實現(xiàn)完全脫質(zhì)子，反應(yīng)不完全。
Non-GMP放大
第一批25kg
因為物料和時間問題，采用了600cm2/g 的碳酸鉀，72小時，只轉(zhuǎn)化了40%。
此時滿足要求的碳酸鉀到貨，補加全當量（2.6eq.）高級別(2700 cm2/g) 碳酸鉀，反應(yīng)成功的挽救回來，雖然延續(xù)了3天，加了兩倍碳酸鉀，但是沒有影響收率和質(zhì)量。
第二批25kg
高級別碳酸鉀沒問題
第三批和第四批
高級別碳酸鉀缺貨，只能采用1200cm2/g。放大結(jié)果顯示，1200 cm2/g可用。
GMP放大
160kg第一批反應(yīng)
采用2700 cm2/g 碳酸鉀，在10000L中進行，反應(yīng)很慢，哪里出了問題？
原來是攪拌出了問題，如下圖
圖片
批量變大后，沒有合適的反應(yīng)釜，采用了現(xiàn)有的10000L反應(yīng)釜，攪拌下，體系無法達到中層的攪拌槳，懸浮起來的碳酸鉀無法形成軸向混合，混合效果變差，脫質(zhì)子速率變慢。
更換反應(yīng)釜無法實現(xiàn)，改變批量無法實現(xiàn)，怎么辦？
原來基礎(chǔ)上再加入1.3eq.更高級的碳酸鉀 (4800cm2/g），同時提高攪拌速率（75提高到90 rpm），可以觀察到懸浮起來的碳酸鉀，解決了因為攪拌導(dǎo)致反應(yīng)變慢的問題。多加了碳酸鉀，但是雜質(zhì)譜和收率沒有受到影響，尤其可能發(fā)生的乙酸酯水解。
壓濾和離心
中試25kg批量一直采用壓濾，水洗去除無機鹽，異丙醇2vol.打漿（壓力器中，類似泡洗）兩次，O-異構(gòu)體雜質(zhì)一般殘留低于1%。
166kg批量的第一批
采用離心機，分離固體效果很好，但是溶劑在濾餅中停留時間太短，異丙醇打漿效果明顯變差。
第一批分兩次離心，第一次異構(gòu)體雜質(zhì)3.3%，滿足內(nèi)控質(zhì)量的4%；第二次離心異構(gòu)體雜質(zhì)6.4%，超限。碳酸鉀增加了，水洗增加，熾灼殘渣合格。
第二批
異丙醇洗滌，增加到3vol.洗滌三次，水洗也增加了，也是分兩次離心，兩次異構(gòu)體雜質(zhì)都低于1%。
第三批
相同操作，第一次離心，異構(gòu)體雜質(zhì)1.5%，第二次離心，異構(gòu)體雜質(zhì)高達7.20%。
暫停了繼續(xù)放大…
研究后的第四批
離心后的固體用水洗滌后，濕品轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜中，重新打漿處理，再離心，洗滌，異構(gòu)體雜質(zhì)0.13%
小結(jié)
這是一篇相對很早的文獻，有些問題雖然不理解，但是文獻本身還是很有意義的。
小試已經(jīng)驗證了碳酸鉀的標準，中試期間，碳酸鉀標準不符合，還繼續(xù)投料？
166kg批量，10000L反應(yīng)釜，大釜投小料，是否進行過風險評估？
原來是異丙醇泡洗打漿，后來依據(jù)離心機淋洗，那效果一定是不一樣的，不一樣還會去用放大去嘗試？
站在讀文獻角度，我們只要有所獲，文獻就沒白讀。
參考文獻：Organic Process Research & Development 2006, 10, 153-158
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