刺激性依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)是10993-10，同樣我們建議實(shí)驗(yàn)室出具符合GLP的報(bào)告，下列內(nèi)容是需要關(guān)注的重點(diǎn):
(一般用于510(k)申請(qǐng)的報(bào)告都為英文，所以為了能讓大家在英文報(bào)告中找到對(duì)應(yīng)內(nèi)容，這里我們使用英文相關(guān)術(shù)語(yǔ)，避免歧義)
1.刺激性測(cè)試的類型。主要的實(shí)驗(yàn)類型有四種，包括Intracutaneous Irritation Test, Dermal Irritation Test, Ocular Irritation Test, 和Mucosal Irritation Test?；蛘咂渌椒?。
FDA當(dāng)前推薦適用Intracutaneous Irritation Test方法。
如果使用Dermal Irritation Test，那需要確保器械接觸的人體組織為完整皮膚(intact skin);
如果使用Ocular Irritation Test，那需要確保器械接觸的人體組織為眼睛;
如果使用Mucosal Irritation Test，那需要確保器械接觸的人體組織為粘膜組織，比如口腔，陰道等);
如果實(shí)驗(yàn)使用了其它方法，那么FDA需要提供使用其它方法的詳細(xì)描述；
2. 實(shí)驗(yàn)樣品信息。報(bào)告中需要包含用于此次實(shí)驗(yàn)樣品的信息，比如部件名稱，材料名稱等；注意，需要確保試驗(yàn)樣品為產(chǎn)品的最終形態(tài)，也就是和產(chǎn)品上市的狀態(tài)保持一致，不建議提供原材料作為實(shí)驗(yàn)樣品。
3. Extraction Conditions
a. Test Article Extraction Ratio
樣品的浸提比例一般包括，6 cm2/ml (<0.5mm thick), 3 cm2/ml (>0.5mm thick), 1.25 cm2/ml (elastomer >1mm thick), 0.2 g/ml (elastomers), 0.1 g/ml (non-elastomers). 或者其它比例。
FDA當(dāng)前推薦使用基于面積來(lái)浸提，也就是上述的6 cm2/ml (<0.5mm thick), 3 cm2/ml (>0.5mm thick), 1.25 cm2/ml (elastomer >1mm thick)。如果實(shí)驗(yàn)使用了基于重量來(lái)確定浸提比例，則需要給出合理的解釋。FDA認(rèn)為使用重量來(lái)代替面積可能會(huì)因?yàn)椴怀渥愕臉悠妨慷鴮?dǎo)致假陰性的結(jié)果，所以如果給出解釋，那么應(yīng)該重點(diǎn)解釋基于重量確定的浸提比例而得到的樣本量應(yīng)該等于或優(yōu)于基于面積確定的浸提比例而得到的樣本量。
至于如果確定6 cm2/ml (<0.5mm thick), 3 cm2/ml (>0.5mm thick), 還是1.25 cm2/ml (elastomer >1mm thick)，那么就要根據(jù)樣本的物理特征了，正如括號(hào)中備注的，小于或大于0.5mm厚度，或者帶有彈性且大于1mm厚度等條件來(lái)決定。
b. Extraction Vehicle
浸提介質(zhì)一般包括Polar Vehicle (0.9% Sodium chloride), Non-Polar Vehicle (Vegetable, Sesame or Cotton Seed Oil),或者其它。
FDA當(dāng)前推薦使用極性(Polar Vehicle)和非極性溶劑(Non-Polar Vehicle)分別浸提。也就是上述兩種浸提介質(zhì)都要使用。如果使用其它浸提介質(zhì)，需要給出合理的解釋。
c. Extraction Conditions
浸提條件一般包括37℃ for 24 hr, 37℃ for 72 hr, 50℃ for 72 hr, 70℃ for 24 hr, 121℃ for 1 hr, 或者其它浸提條件。
FDA當(dāng)前推薦使用50℃ for 72 hr, 或者70℃ for 24 hr。
如果使用37℃ for 24 hr, 或37℃ for 72 hr，則需要給說(shuō)明器械的臨床使用時(shí)間是否大于浸提時(shí)間。
如果使用121℃ for 1 hr，則需要給說(shuō)明為什么此浸提溫度對(duì)產(chǎn)品的浸提物不會(huì)有影響。
d. Was the test extract diluted, filtered, or was the pH adjusted?
FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中明確包含浸提液狀態(tài)的描述，此描述應(yīng)可以清晰的說(shuō)明浸提液是否在使用前經(jīng)過(guò)稀釋，過(guò)濾或者調(diào)節(jié)pH值。
FDA期待的描述中，應(yīng)該清楚的表明，浸提液在使用前沒有經(jīng)過(guò)上述處理。
e. Study Controls
研究對(duì)照，F(xiàn)DA建議”Extraction vehicles without test materials only (negative control)”. 如果使用其它的對(duì)照方法，則需要給出理由。
f. Extract/Test Article is clear?
FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含對(duì)浸提物質(zhì)的狀態(tài)進(jìn)行描述，浸提介質(zhì)中的測(cè)試樣本是否清晰，比如不渾濁，沒有顆粒，沒有顏色改變，沒有膨脹或者降解。
FDA期待的描述中應(yīng)該如上述所列，沒有這些情況出現(xiàn)。
g. Extract Storage Conditions
浸提溶劑的存儲(chǔ)條件包括兩種Used by 24 hrs post-extraction, 和Stored (>24 hrs)。也就是浸提后的溶劑是否在24小時(shí)內(nèi)使用。
FDA當(dāng)前建議浸提后的溶劑需要在24小時(shí)內(nèi)使用，否則需要給出合理的解釋，并提供使用存儲(chǔ)了24小時(shí)后的浸提溶劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對(duì)結(jié)果沒有影響的證據(jù)。
一般建議浸提后立即使用。
4. Methods
a. Test System
FDA當(dāng)前推薦的實(shí)驗(yàn)刺激性的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)為≥3 Rabbits。
如果不是此實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，則需要提供合理的解釋,為什么沒有使用3只或者更多的兔子。
b. Were intracutaneous injections given along both sides of the spine on the back
FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含關(guān)于是否在動(dòng)物背部脊柱兩側(cè)進(jìn)行皮內(nèi)注射的描述，此描述應(yīng)包括必要的信息，可以讓審核員清晰的判斷在動(dòng)物背部進(jìn)行的皮內(nèi)注射的方法是否符合下面的要求:
Five 0.2ml doses of polar and five 0.2ml doses of non-polar test extracts on one side and five 0.2 ml doses of polar and five 0.2 ml doses of non-polar control vehicles on the other side.
FDA審核員期望此部分的實(shí)驗(yàn)是按照上述要求實(shí)施的，如果不是，則需要給出理由。
c. Assessment Times After Treatment
處理后的評(píng)價(jià)時(shí)間，F(xiàn)DA建議為24hr, 48hr 和 72hr.如果使用了其它評(píng)價(jià)時(shí)間，則需要給出合理理由.
d. Was the following then done
FDA當(dāng)前建議在報(bào)告中包含是否完成下列活動(dòng)的描述.
All erythema and edema grades were totaled separately for each test article and vehicle control, and the total was divided by 15 (3 scoring periods x 5 injection sites) in each animal.
To determine the overall score for each test article and each corresponding vehicle control, the scores of each animal were added, and divided by the total number of animals.
The final test sample score is obtained by subtracting the score of the corresponding vehicle control from the test article score.
FDA審核員期望實(shí)驗(yàn)包含上述活動(dòng)，并在報(bào)告中有所描述，如果不是，則需要給出理由。
e. Were there deviations?
FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確結(jié)果是否存在偏差，如果存在，則需要提供解釋，為什么此偏差不會(huì)影響結(jié)果的有效性。
5. Results
a. Did animals appear normal, and were there any deaths?
FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確體現(xiàn)實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的狀態(tài)，是否存在任何死亡情況。
一般來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)該外觀正常，沒有死亡。如果出現(xiàn)不正常的外觀或者死亡情況，則需要對(duì)這些不良時(shí)間進(jìn)行調(diào)查，并根據(jù)調(diào)查結(jié)果評(píng)估是否影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
b. What was the final test sample score for the polar extract?
FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確描述極性萃取的實(shí)驗(yàn)樣本的評(píng)分，推薦為≤1.0.
如果評(píng)分>1.0，那么說(shuō)明極性萃取不能符合標(biāo)準(zhǔn)要求的接收標(biāo)準(zhǔn)。所以需要提供討論，論述為什么此結(jié)果不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性有負(fù)面影響。
c. What was the final test sample score for the non-polar extract?
FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確描述非極性萃取的實(shí)驗(yàn)樣本的評(píng)分，推薦為≤1.0.
如果評(píng)分>1.0，那么說(shuō)明非極性萃取不能符合標(biāo)準(zhǔn)要求的接收標(biāo)準(zhǔn)。所以需要提供討論，論述為什么此結(jié)果不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性有負(fù)面影響。
6. Conclusion
Irritation Potential
FDA當(dāng)前建議報(bào)告中明確關(guān)于潛在刺激的測(cè)試結(jié)論，實(shí)驗(yàn)結(jié)論一般應(yīng)為non-Irritant.
如果實(shí)驗(yàn)結(jié)論是Irritant，則需要給出為什么此結(jié)論可以被接受。
總結(jié)
同細(xì)胞毒性和致敏性測(cè)試一樣，如果提交的刺激性測(cè)試報(bào)告，包含了上述6條涉及的內(nèi)容，并且也符合FDA對(duì)此項(xiàng)內(nèi)容的預(yù)期，則FDA審核員會(huì)很快的結(jié)束刺激性的審核；如果報(bào)告包含了上述6條涉及的內(nèi)容，但是其內(nèi)容不符合FDA的預(yù)期，則FDA審核員會(huì)花更多時(shí)間來(lái)審核給出的解釋，或要求提供解釋。
總之，在提交前，甚至測(cè)試前，充分和實(shí)驗(yàn)室溝通，確保報(bào)告包含這些要素，并且取得符合FDA預(yù)期的結(jié)果，則刺激性的審核將會(huì)以最快的速度完成。
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