自從《藥品管理法》（2019年版）生效后，近幾年，國家集采持續(xù)開展到第九輪，有些中標(biāo)的品種受限于原有的生產(chǎn)線產(chǎn)能不足，短時間內(nèi)需要擴(kuò)大產(chǎn)能來實現(xiàn)快速交貨指標(biāo)，生產(chǎn)企業(yè)除了擴(kuò)批和加班之外，只能采取增加生產(chǎn)場地。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（2020年第27號）、《藥品上市后變更管理辦法》（2021年第8號）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（2020年第8號）和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第15號），以及江蘇省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品上市后場地變更管理實施細(xì)則（征求意見稿）》（2021年第8號）的要求，結(jié)合，藥品生產(chǎn)場地變更需要經(jīng)過所在的省局藥品審評中心的技術(shù)審評，審評要求高于其他類型的中等變更，審評細(xì)節(jié)較多。根據(jù)江蘇省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品上市后場地變更管理實施細(xì)則（征求意見稿）》（2021年第8號）的規(guī)定，場地變更品種研究申報資料清單如下表所示。
1）藥品批準(zhǔn)證明性文件及其附件復(fù)印件、證明性文件；
2）生產(chǎn)場地變更事項綜述；
3）藥學(xué)主要研究信息匯總，包括藥品研制情況信息表、藥品生產(chǎn)情況信息表、生產(chǎn)工藝信息表；
4）藥學(xué)研究資料；
5）委托研究機(jī)構(gòu)資料；
6）委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議、合同、考核報告。
筆者已負(fù)責(zé)過多個已上市片劑的場地變更的備案工作，結(jié)合筆者所在省份的省局（江蘇）要求，總結(jié)藥品生產(chǎn)場地變更備案材料的編寫要點(diǎn)，本文分別從場地變更備案的資料分別總結(jié)，希望本文有助于同行提高備案文件的編寫水平。
1、藥品批準(zhǔn)證明性文件及其附件復(fù)印件、證明性文件
持有人企業(yè)的注冊人員應(yīng)了解轉(zhuǎn)移品種的藥品審批歷史，收集轉(zhuǎn)移品種的注冊批件，藥品注冊批件，補(bǔ)充批件，備案公示，藥品說明書，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等官方發(fā)布的證明文件，按照時間順序，分別列出來，便于省局藥品審評中心了解備案品種的歷史批準(zhǔn)情況。該文件容易忽略的是備案公示，有些注冊人員誤認(rèn)為備案公示不屬于藥品的批準(zhǔn)歷史，因而未添加。殊不知，備案公示包含藥品的許多變更歷史，例如，新增原料藥供應(yīng)商，延長藥品有效期，藥品包裝等，如果缺少這類材料，會導(dǎo)致藥品注冊備案表第14項“包裝”、第17項“原/輔/包材來源”和第27項“歷史申請情況”與備案公示的信息不一致。
2、生產(chǎn)場地變更事項綜述
根據(jù)江蘇省藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品上市后場地變更管理實施細(xì)則（征求意見稿）》（2021年第8號），需提供場地變更事項綜述，該文件的作用是概述場地變更事項，讓審核人員可以總體了解場地變更情況，包括變更后生產(chǎn)車間的基本情況，近三年GMP符合性檢查結(jié)果等，該文件應(yīng)簡要描述待轉(zhuǎn)移品種變更前后的生產(chǎn)場地，變更后場地的車間描述和GMP符合性檢查情況，附上最近一次的GMP符合性檢查報告。對于該文件，要注意的是，如果藥品已通過一致性評價或國家集采中標(biāo)，需說明一致性評價批準(zhǔn)日期和第幾輪集采，因為省局較為關(guān)注一致性和集采品種，避免省局要求企業(yè)補(bǔ)正國家集采和一致性評價信息。
3、藥學(xué)主要研究信息匯總
對于藥品主要研究信息，注冊人員應(yīng)注意與“藥學(xué)研究資料”保持一致，不要出現(xiàn)相互矛盾，一旦藥學(xué)研究資料有調(diào)整，該文件要及時更新，例如，某個關(guān)聯(lián)變更，在企業(yè)內(nèi)部一開始討論時，認(rèn)為是中等變更，可后來經(jīng)過咨詢，而且開展了風(fēng)險評估，調(diào)整為微小變更，注冊人員在“藥學(xué)研究資料”寫的是微小變更，但沒有在“藥品主要研究信息匯總”更新，仍寫成“中等變更”，導(dǎo)致兩個文件不一致。如此遞交，讓審評中心人員留下不好的印象。
“藥品生產(chǎn)情況信息表”和“生產(chǎn)工藝信息表”是場地變更備案的關(guān)鍵資料，藥品注冊人員需關(guān)注信息的準(zhǔn)確性，需要組織委托方和受托方提供待轉(zhuǎn)移品種的生產(chǎn)信息和質(zhì)量信息，包括生產(chǎn)車間設(shè)備列表，操作人員信息，車間檢查歷史，原輔包材供應(yīng)商信息等，內(nèi)容較多，注冊人員要組織各部門人員核對。根據(jù)筆者的經(jīng)驗，該文件的重點(diǎn)是委托方的工藝信息表，由于受托方新增轉(zhuǎn)移品種，在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，人員變動，新人員可能不熟悉供應(yīng)商的注冊信息，提供了錯誤的登記號。
4、藥學(xué)研究資料
“藥學(xué)研究資料”也是場地變更備案的關(guān)鍵材料，是場地變更的核心內(nèi)容。對于該資料，注意點(diǎn)包括。
1）變更前后的工藝、工藝參數(shù)和設(shè)備差異比較：需根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則2021年版》（以下簡稱：變更指導(dǎo)原則）的規(guī)定，逐條分別變更內(nèi)容，結(jié)合現(xiàn)有的資源，評估風(fēng)險，明確每個差異引起的關(guān)聯(lián)變更的級別，例如，在工藝比較中，經(jīng)常出現(xiàn)雙方的設(shè)備不同，導(dǎo)致控制參數(shù)不同，會多次引用《變更指導(dǎo)原則》的“變更制劑工藝”-“（二）中等變更”第1款：“變更不影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)”，筆者曾經(jīng)歷過的片劑場地變更，出現(xiàn)多個關(guān)聯(lián)變更為中等變更的情概況，涉及粉碎工序，制粒工序和包衣工序等，都是因為委托雙方的設(shè)備差異導(dǎo)致參數(shù)不同。對于此類變更級別的定義，要從驗證角度，基于工藝驗證和設(shè)備確認(rèn)結(jié)果，分析工藝參數(shù)對質(zhì)量的影響，作為確定關(guān)聯(lián)變更級別評估的主要依據(jù)。
2）驗證研究：該章節(jié)應(yīng)注意，需概括工藝驗證報告涉及的驗證項目及其結(jié)果。
3）制劑質(zhì)量對比研究：由于持有人和受托方的質(zhì)量體系相互獨(dú)立，對于微生物限度的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)存在差異，不能簡單地復(fù)制粘貼變更前后的制劑成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要逐個核對，避免制劑標(biāo)準(zhǔn)不符質(zhì)量體系的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。此外，對于固體制劑，要注意溶出曲線，關(guān)注相似因子f2是否大于50%，是否具備至少3種溶出介質(zhì)，應(yīng)根據(jù)《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（2016年版）和《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》（2022年第39號）的規(guī)定，核對首個取樣點(diǎn)和其他取樣點(diǎn)的RSD是否符合要求。如果溶出曲線不符合要求，企業(yè)需要分析原因，必要時，重新定義變更級別。
4）穩(wěn)定性研究：需注意穩(wěn)定性試驗的考察項目，不能簡單地抄寫成品放行標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目，例如，穩(wěn)定性試驗期間，微生物限度檢測在0個月，第12個月，每年檢測一次微生物限度，如果簡單地抄寫放行檢測的項目，就會出現(xiàn)穩(wěn)定性試驗檢測項目與實際不一致的低級錯誤。同時，應(yīng)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)的檢測結(jié)果，對于接近標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，應(yīng)在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表格下方增加必要的解釋，或提供必要的證明材料，筆者曾遇到一個品種的穩(wěn)定性結(jié)果為0.1%（標(biāo)準(zhǔn)0.5%），真實情況是低于0.1%，由于數(shù)據(jù)修約才與標(biāo)準(zhǔn)一致，官方要求提供檢驗記錄，證明是數(shù)據(jù)修約才導(dǎo)致該情況。
5）模板套用：注冊人員可能會為了快速完成注冊資料的編寫，套用其他產(chǎn)品的模板，導(dǎo)致多個低級錯誤出現(xiàn)。例如，場地變更品種為片劑，卻套用了注射劑產(chǎn)品的模板，在文中出現(xiàn)“無菌檢測”，“熱源”等詞匯，或者其他藥品的名稱，諸如此類低級錯誤。對于此，筆者建議，在套用模板時，可建議不同劑型的“藥學(xué)研究資料”模板，同時，要安排他人復(fù)核，提高文件編寫質(zhì)量。
5、委托研究資料
通過情況，持有人在正式委托生產(chǎn)前，會對受托方有前期的溝通和了解，不會出現(xiàn)委托研究情況，因此，注冊人員只需在“委托研究資料”中描述“不涉及委托研究”即可。
6、委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議、合同、考核報告
對于委托生產(chǎn)考核報告，該文件的附件較多，通常需包括委托雙方的委托生產(chǎn)合同、委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議、委托方現(xiàn)場考核報告、原輔包材的分析方法確認(rèn)報告、成品檢驗方法確認(rèn)報告，以及共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告。注冊人員要注意的是，委托生產(chǎn)考核報告應(yīng)完成整改。
變更備案資料編寫是一個慢工出細(xì)活的工作，雖然資料沒有NDA或ANDA的資料那么繁瑣，也需要注冊人員細(xì)致，持續(xù)積累經(jīng)驗，提高備案文件編寫水平，減少補(bǔ)正次數(shù)，提高備案效率。
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