前言導讀
結(jié)構(gòu)性心臟病是近年心血管疾病領(lǐng)域提出的一個新概念，2005年由德國法蘭克福的Horst Sievert醫(yī)生首先提出，泛指一大類先天性或獲得性的以心臟和大血管結(jié)構(gòu)異常為主要表現(xiàn)的心血管疾病，如傳統(tǒng)定義的先天性心臟病、心臟瓣膜疾病和心肌病等。
廣義的結(jié)構(gòu)性心臟病是指除原發(fā)心電疾患（因某些電生理異常而發(fā)生的VT/VF）和循環(huán)疾?。ú糠指哐獕骸⒎€(wěn)定性心絞痛、ACS）以外，任何心臟結(jié)構(gòu)的異常，任何與心臟和大血管結(jié)構(gòu)有關(guān)的疾病。而狹義的結(jié)構(gòu)性心臟病是指解剖異常引起的心臟結(jié)構(gòu)改變所造成的心臟的病理生理變化。包括：（1）先天性心臟病：室間隔缺損（VSD）、房間隔缺損（ASD）、動脈導管未閉（PDA）等；（2）瓣膜?。憾獍辍⑷獍?、主動脈瓣、肺動脈瓣等；（3）心肌?。悍屎裥孕募〔 U張型心肌病、致心律失常型右室心肌病等；（4）心肌梗塞后室間隔穿孔、室壁瘤、疤痕心肌等。
在過去十年中，結(jié)構(gòu)性心臟病的診斷及治療取得了飛速發(fā)展，成為了當今心血管疾病領(lǐng)域的一大亮點，其未來發(fā)展引人矚目。
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料顯示，被廣泛視為針對瓣膜性心臟病高度有效療法的介入式瓣膜手術(shù)在中國仍然供不應求，用于該等手術(shù)的經(jīng)導管心臟瓣膜器械亦然。此問題影響了大量未能得到妥善治療的病患，也為合格并致力于改變現(xiàn)狀的醫(yī)療器械從業(yè)者帶來了可觀的商業(yè)機遇。
心臟瓣膜介入器械市場概覽
瓣膜性心臟病的特點為四個心臟瓣膜（即主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣及肺動脈瓣）中一個或多個瓣膜出現(xiàn)損傷或缺陷。在這幾個瓣膜中，主動脈瓣控制心臟和主動脈之間的血液流動，從而控制通往身體其他部位的血管；二尖瓣和三尖瓣控制心房和心室之間的血液流動；而肺動脈瓣控制從心臟到肺的血液流動。正常運作的瓣膜可確保適當?shù)难毫鲃?，但瓣膜性心臟病會導致瓣膜變得太窄及硬化（狹窄）而無法完全開啟，或無法完全閉合（反流）。下圖顯示了不同類型的瓣膜性心臟病。
圖片來源：文獻回顧、弗若斯特沙利文報告
在治療方案選擇方面，對于輕度和中度患者，一般疾病早期通過藥物治療延緩疾病的進展。對于重度患者則需要通過手術(shù)干預，因為瓣膜性心臟病是一個機械性病癥，相當于心臟這個“泵”的“閥門”壞了，僅通過藥物治療效果有限。
主動脈瓣
主動脈瓣疾病是相對嚴重的瓣膜病之一，如果患者出現(xiàn)癥狀后不及時干預，中期生存期較短。經(jīng)導管主動脈瓣膜置換術(shù)（Transcatheter aortic valve replacement ，TAVR）是針對主動脈瓣疾?。ㄓ绕涫侵鲃用}瓣狹窄）的主要治療方法。TAVR手術(shù)作為一種介入治療技術(shù)，不需要開胸，主要是經(jīng)過股動脈穿刺，然后通過導管將特制的人工瓣膜送到原有心臟瓣膜的位置，通過球囊擴張釋放后，即刻發(fā)揮作用。使用TAVR介入手術(shù)植入瓣膜的最大優(yōu)勢是患者身體接受度高，不需要開胸，從而降低了對病人的整體傷害。其次，介入手術(shù)可以在不影響心臟跳動的情況下操作，將人工瓣膜從病人的股動脈血管植入到病變的位置。
TAVR示意圖
對于手術(shù)數(shù)量和滲透率，根據(jù)著名分析機構(gòu)的相關(guān)分析，我國TAVR手術(shù)的數(shù)量從2017年的200臺增加至2020年的3,600臺，復合年增長率為173.9%，且預計將從2020年的3,600臺增加至2025年的42,000臺及2030年的109,400臺，2020年至2025年的復合年增長率為63.3%且2025年至2030年的復合年增長率為21.1%。我國TAVR手術(shù)的滲透率由2017年的0.0%增長至2020年的0.5%，并預計將進一步增長至2025年的4.5%及2030年的10.2%。下表顯示我國TAVR手術(shù)的數(shù)量及滲透率。
資料來源：文獻回顧、弗若斯特沙利文報告
對于產(chǎn)品市場，根據(jù)著名分析機構(gòu)的相關(guān)分析，我國TAVR市場于2020年達到人民幣555.8百萬元，2017年至2020年的復合年增長率為138.0%，TAVR市場預計將于2025年增至人民幣5,055.7百萬元，于2030年增至人民幣11,490.5百萬元，2020年至2025年的復合年增長率為55.5%，而2025年至2030年的復合年增長率為17.8%。下表顯示我國的過往及預測TAVR產(chǎn)品市場：
資料來源：文獻回顧、弗若斯特沙利文報告
TAVR 具備巨大的臨床價值創(chuàng)造、商業(yè)價值實現(xiàn)以及高技術(shù)壁壘和長期不可替代性，同時，仍在不斷優(yōu)化迭代技術(shù)水平，不斷優(yōu)化其對于主動脈瓣狹窄和反流的治療效果。可以說，TAVR 是名副其實的長坡厚雪賽道。
本次重點關(guān)注的是下一代經(jīng)導管主動脈心臟瓣膜置換術(shù) (TAVR) 系統(tǒng)：FoldaValve。
認識Foldavalve
FoldaValve是下一代經(jīng)導管主動脈心臟瓣膜置換(TAVR)系統(tǒng)。它在14-Fr輸送尺寸下完全可重新定位和回收，并可擴展至25mm。由于其獨特的折疊機制，F(xiàn)oldaValve在真正的14-Fr時具有最小的交付尺寸。
FoldaValve采用了一種完全不同的輸送理念，避免了支架內(nèi)小葉的嚴重卷曲，從而保持了小葉的質(zhì)量。FoldaValve獨特地配備了IVUS引導的血管內(nèi)超聲輸送系統(tǒng)(intelligence ),該系統(tǒng)不僅通過提供瓣膜和患者血管解剖結(jié)構(gòu)的額外成像視圖來改善輸送和植入程序，還可以減少醫(yī)生和患者在植入過程中因熒光透視而暴露在x射線下的風險。intelligence允許在六個自由度上重新定位，并允許在植入過程不成功時進行回收。
FoldaValve的超聲引導系統(tǒng)Ingenuity™不僅具有最小的輸送輪廓，而且還提供六度定位/重新定位，并允許介入醫(yī)生在手術(shù)過程中根據(jù)需要取回系統(tǒng)?？傊?，這些功能將使更多的患者能夠獲得這種挽救生命的心臟干預，并為TAVR手術(shù)提供額外的安全性。
FoldaValve由創(chuàng)新公司ValVention，Inc.出品，ValVention是一家致力于通過開發(fā)下一代經(jīng)導管心臟瓣膜和微創(chuàng)心臟支持技術(shù)來緩解結(jié)構(gòu)性心臟病的公司。這些創(chuàng)新專注于未滿足的臨床需求，旨在解決瓣膜性心臟病并減輕心力衰竭疾病的負擔。
關(guān)于心臟瓣膜的幾點思考分析
筆者對心臟瓣膜醫(yī)療器械領(lǐng)域進行了淺顯的學習，在學習過程中也產(chǎn)生了幾點思考和疑惑，現(xiàn)將這幾點思考和疑惑以筆記的形式記錄如下，在今后的學習中去尋找答案。
思考一
是不是只要從事瓣膜領(lǐng)域開發(fā)的企業(yè)，都會去以創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查的程序進行注冊上市？
今年五一期間，筆者針對瓣膜領(lǐng)域通過創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序的產(chǎn)品進行了簡單檢索，不完全統(tǒng)計有如下數(shù)據(jù)：
以主動脈瓣為關(guān)鍵詞，檢索有如下產(chǎn)品通過了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序：
以二尖瓣為關(guān)鍵詞，檢索有如下產(chǎn)品通過了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序：
以三尖瓣為關(guān)鍵詞，檢索有如下產(chǎn)品通過了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序：
為了防止漏檢，筆者再以瓣膜為關(guān)鍵詞，檢索有如下產(chǎn)品通過了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序：
可以初步看到，據(jù)筆者的不完全統(tǒng)計，涉及與主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣相關(guān)的產(chǎn)品總計已有43款進入了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序。
相信國內(nèi)還有大量的瓣膜領(lǐng)域研發(fā)廠家，那么，國內(nèi)目前其他在研的主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣、肺動脈瓣廠家，尤其是聚焦高分子瓣的公司，是否已經(jīng)在爭取創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序的道路上磨刀霍霍了呢？
思考二
瓣膜領(lǐng)域到底卷不卷？到底有多卷？卷是不是假象？很多從業(yè)人員包括媒體在內(nèi)，提到瓣膜都認為現(xiàn)在瓣膜領(lǐng)域已是卷的只剩下褲衩，甚至是向死而生的賽道。筆者也認為這個賽道是真卷，但是這是不是人云亦云給我?guī)淼目贪逵∠竽?？人們認識的卷是不是因為又一個瓣膜產(chǎn)品通過創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序而頻繁刷屏造成的呢？那又為什么又有大量的專業(yè)人士投身到瓣膜的創(chuàng)新研發(fā)中，又有大量的頂級投資機構(gòu)將資本投入到這個賽道，這些人可都是行業(yè)老炮都是人精啊。
思考三
國內(nèi)心臟瓣膜領(lǐng)域會不會爆發(fā)專利戰(zhàn)？在美國，心臟瓣膜領(lǐng)域可是專利糾紛不斷，這十年來戰(zhàn)火紛飛，到現(xiàn)在依然不休不止。在主動脈瓣領(lǐng)域，美敦力、波科、愛德華三大巨頭爆發(fā)的三國戰(zhàn)甚是精彩，三家專利侵權(quán)判賠累計金額達10億美元，近日美國加州的聯(lián)邦陪審團裁定，全球醫(yī)療巨頭美敦力TAVR系列產(chǎn)品侵犯了Colibri公司的兩項專利，必須向Colibri Heart Valve支付1.065億美元侵權(quán)專利賠償。在二尖瓣領(lǐng)域，愛德華的PASCAL直接競標雅培的MitraClip，雙方展開了一場專利大戰(zhàn)，判賠金額高達數(shù)億美元，Neovasc是一家初創(chuàng)型公司，其在二尖瓣領(lǐng)域頻繁了盜用愛德華的商業(yè)秘密來研發(fā)其 Tiara 經(jīng)導管二尖瓣置換術(shù)，并申請專利，被判侵犯愛德華商業(yè)秘密，被判賠償7000萬美元。在國內(nèi)，上海微創(chuàng)醫(yī)療器械因與上海紐脈醫(yī)療針對專利權(quán)歸屬問題也對簿公堂，展開了激烈的庭審。因此，對于心臟瓣膜產(chǎn)品，國內(nèi)是否會爆發(fā)專利沖突真的是需要令人深思的話題，暫且不論國內(nèi)廠家，美敦力、波科、雅培、愛德華等醫(yī)療巨頭的心臟瓣膜產(chǎn)品也是要在國內(nèi)銷售的，也是要一起面對國內(nèi)瓣膜內(nèi)卷的行情，這些國外巨頭每一個都在面臨著心臟瓣膜的專利沖突，那么他們是否會對國內(nèi)的瓣膜產(chǎn)品發(fā)動專利戰(zhàn)呢？國內(nèi)眾多的心臟瓣膜產(chǎn)品的創(chuàng)新程度又如何呢，是否每個產(chǎn)品都實現(xiàn)了專利的規(guī)避，或者都是專利意義上的獨一無二的創(chuàng)新產(chǎn)品呢？國內(nèi)的大廠是否又會拿起專利的武器在競爭對手IPO關(guān)鍵時期發(fā)動狙擊呢？雖然目前瓣膜產(chǎn)品上市數(shù)量還是少數(shù)，有Bolar例外的外衣保護，目前的階段來看專利戰(zhàn)還為時過早，但是可是每款產(chǎn)品都在創(chuàng)新醫(yī)療器械領(lǐng)域?qū)彶榈某绦蚶锇?，產(chǎn)品上市時間已經(jīng)可以看的到了，等大量心臟瓣膜產(chǎn)品上市了，那個時候再談專利保護是否已經(jīng)是馬后炮事后諸葛亮了呢？
思考四
眾多投資機構(gòu)怎么看心臟瓣膜市場，這是筆者最為關(guān)注的一個問題。目前面對眾多的瓣膜廠家，不論一級市場還是二級市場的資方是不是已經(jīng)亂花漸欲迷人眼了，是持續(xù)看好追投還是談瓣膜色變，各大瓣膜廠家的融資輪次是否順利。不可否認的是，筆者也認為瓣膜的的確確是好產(chǎn)品，但是到底哪類瓣膜產(chǎn)品是當下或者今后一段時間資方追逐的，這是我們每個從業(yè)人員需要靜下心來考慮考慮的。
思考五
心臟瓣膜公司密集IPO帶來什么啟示。在第五套上市標準的加持下，心臟瓣膜公司IPO進程一定會前仆后繼，這本質(zhì)上是好事，是符合當下環(huán)境的最優(yōu)解，不過隨著瓣膜產(chǎn)品的逐漸取證銷售，以及國內(nèi)大廠恨不得將國外所有的瓣膜產(chǎn)品都License in到國內(nèi)，在當下內(nèi)卷的環(huán)境下，銷售壓力也大，因此很多人是質(zhì)疑國內(nèi)眾多瓣膜產(chǎn)品公司的初衷到底是IPO套現(xiàn)還是實實在在做產(chǎn)品，盈利前景的也被一些機構(gòu)看衰。在這種情況下，心臟瓣膜公司被問詢的焦點在哪里，IPO過會成功率有多大，一級二級市場的會有多大的反饋，行業(yè)內(nèi)人士頗為關(guān)注。。
思考六
心臟瓣膜產(chǎn)品是不是已經(jīng)走在了被集采的道路上了。雖然目前已上市瓣膜產(chǎn)品不多，但是可以預見的是，用不了多少時間心臟瓣膜產(chǎn)品上市數(shù)量將實現(xiàn)井噴，那么眾多產(chǎn)品上市后的會是什么局面，畢竟耗材集采品種“變化之快、力度之深、覆蓋之廣”業(yè)內(nèi)有目共睹，充分驗證了“集采無禁區(qū)”絕非虛言。雖然有人說瓣膜市場容量還不到，短期內(nèi)不會集采，都在說創(chuàng)新醫(yī)療器械不集采，但是在真實的集采行情內(nèi)，這種打臉的事情還少么？
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