企業(yè)1: 關于多肽類藥物雜質(zhì)研究相關問題
問題1: 多肽藥物指導原在則已經(jīng)發(fā)布，其中要求雜質(zhì)限度不得大于安全批的雜質(zhì)限度，指南中提到的鑒定限是0.1%，界定限是0.5%。如果在穩(wěn)定性研究中，樣品的雜質(zhì)含量處于鑒定限和界定限范圍內(nèi)，但大于安全批的含量，請問如何處理？
答：多肽藥物比較特殊，是一個共同組成的復雜成分。最終的原則還是從患者安全性角度出發(fā)，一是要有安全性支持依據(jù)；關于雜質(zhì)限度，按照相關的指導文則。超過鑒定限，要鑒定，超過界定限，雜質(zhì)水平是要有動物安全性數(shù)據(jù)支持。
根據(jù)我們的經(jīng)驗，肽類產(chǎn)品雜質(zhì)比較復雜，多數(shù)情況在HPLC中，同一個峰，相同的保留時間，其實看似是一個雜質(zhì)，可能會是一組雜質(zhì)，所以肽類藥物的雜質(zhì)研究不簡單的，請關注和考虎雜質(zhì)的實際控制情況，保證受試者安全。
問題補充：在指南中提到有一個安全窗的說法，如果適應癥的安全窗比較寬的話，是否雜質(zhì)的限度可以放寬一些？
答：不建議從安全窗的角度來論述雜質(zhì)的限度合理性。雜質(zhì)限度是要基于動物安全性實驗來設定。不是說安全窗比較寬，雜質(zhì)的限度就可以放寬，還是從科學角度，從保護受試者的安全性角度來論述雜質(zhì)的限度制定依據(jù)。
企業(yè)2: 關于上市后變更和體內(nèi)代謝產(chǎn)物基因毒性相關問題
問題2：創(chuàng)新藥上市后變更，素片片劑增加包衣，按照上市后變更的指導原則開展相應的要求研究。如需要做BE，我們也會做，請問進行類似的上市后變更，是否可以？
答：關于上市后變更，這是新藥生命周期的一部分，是可以，也是鼓勵的。
問題3: 新藥研發(fā)過程中，代謝產(chǎn)物結構發(fā)現(xiàn)有警示結構，實際生產(chǎn)和穩(wěn)定性研究中沒有產(chǎn)生，那這個代謝產(chǎn)物也要按照ICH M7去進行研究嗎？
答：要明確一下，如果這個代謝產(chǎn)物在樣品實際生產(chǎn)和穩(wěn)定性放置過程中不會產(chǎn)生，就不屬于藥學研究的部分。這個代謝產(chǎn)物會是臨床用藥需要考慮的問題。更多的要從結合臨床風險/收益比的角度考量，如果是一個長期慢性用藥，這個雜質(zhì)有基因致突變風險，還是需要與臨床專業(yè)進行討論。
問題4: 與基因毒性雜質(zhì)相關，在IND和NDA階段采用的兩種預測軟件有沒有要求？比如說如果不是指南中推薦的軟件，使用了其它的預測軟件是否可行？
答：關于M7中提到的兩種預測軟件。建議謹慎選擇和使用監(jiān)管機構認可的軟件，如要僅是用于研究，可以選擇其它的一些軟件預測，但監(jiān)管機構還是會認可指南中推薦的預測軟件。
企業(yè)3:關于新藥起始物料分析方法驗證和制劑工藝驗證亞批使用相關問題
問題5: 化學新藥進入了關鍵臨床階段，關鍵臨床原料藥的起始物料和中間體的分析方法，是否需要一個全面的驗證？如果不進行全面的驗證，驗證大概要做到一個什么樣的程度，是監(jiān)管可以接受的；比如有關物質(zhì)和殘留容劑這種雜質(zhì)控制方法，是否只做專屬性和LOQ就可以，還是說可以不用進行驗證？
答：這個問題其實沒有標準答案。我是這么理解的，基于研究進展和基于臨床研究的風險兩個維度來考慮。IND階段，指南中提到了有關物質(zhì)方法是進行必要的驗證；二期進三期的指導原則里面也沒有說要做全面的驗證。國際上一些制藥公司，在二期進三期時，原料藥的研究基本都完成了，相應的全面驗證其實也應該完成。如果基于風險考量，二期進三期的周期長，對方法的可靠性和準確性要求會更高一些，所以相對驗證內(nèi)容會多一點，盡管不全面，但能滿足當前階段的要求。
對于起始原料的方法學驗證，有時大家只關心做沒做，但實際是要關注是怎么做的。起始原料到原料藥的合成，比如三步合成有三個起始原料，起始物料分析方法破壞性實驗認為沒有必要，更多的要關注這些方法的專屬性，關注可能引入到后續(xù)反應，或者引入下一步驟的雜質(zhì)，直至原料藥的工藝雜質(zhì)情況，所以這一步的專屬性，要重點考察。
問題6：關鍵臨床用到了三批原料藥，這三批原料藥基本工藝是沒有變更，穩(wěn)定性計劃是第一批正常做加速和長期，加速做6個月，長期做到36個月。然后第二批和第三批我們計劃選一批做，或者說第二批和第三批只做零點和長期的最后一個月，即36個月，這個計劃是否可行？
答：申請人可能會從成本的角度來考慮穩(wěn)定性的批次設計。但站在另一個角度上，創(chuàng)新藥研究到最后批上市，審評會依據(jù)一些關鍵批次，包括關鍵臨床批、工業(yè)驗證批和注冊批次；與雜質(zhì)安全限度有關的毒理批次。申請人需要考慮，這個藥物到上市時會有多少批次，其實還是比較有限的。
我們看到很多國外產(chǎn)品，批次數(shù)據(jù)常常會有20批左右，在制定限度時會有一個合理的限度。我們在審評時會結合比較多的批次范圍，然后再結合毒理批次制定的安全限度，定一個合理的范圍。因此不管從審評角度來看，還是研究角度來看，對于新藥的認知還是有限的，所以盡可能多做一些充分研究是有必要的。
問題7: 化學一類新藥，是一個常規(guī)固體速釋制劑，采用的工藝是常見的制粒混合壓片。但是由于設備批量的要求，我們計劃PPQ批次生產(chǎn)批量12萬片，但制粒設備一次只能做到兩萬片，意味著PPQ批次有6個子批，工藝驗證對于子批的數(shù)量有沒有要求？
答：比較明確的回答，不太建議去做這么多亞批進行申報上市。
第一、無論是商業(yè)批生產(chǎn)，還是工藝驗證批生產(chǎn)，我們是接受亞批的概念。我們看過一個日本申報的產(chǎn)品，申報的亞批數(shù)更多，大概有10批。但是要看這個亞批到什么規(guī)模。
第二、做亞批的必要性有多高。比如說像國外進口的時候，批量會做到幾百公斤，40萬片，80萬片，甚至更大的規(guī)模，一個亞批可能也有幾十公斤，基于它的設備的能力，也可能就在做到這個水平上，這樣去做是可以的。但我剛剛聽到你這邊提到的這個產(chǎn)品可能不是基于這個設備的能力，而是基于在選擇工藝設備時，可能還沒充分考慮將來的商業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)劃和要求，所以這種情況，我們就不太建議這么去做亞批。當然，我覺得在關鍵臨床實驗前，或者關鍵臨床實驗中，盡快去做一個變更，設備完全可以有符合要求的。
企業(yè)4:關于新藥注冊批次穩(wěn)定性時間相關問題
問題8. 新藥NDA時，工藝驗證批沒有穩(wěn)定性時間的要求，注冊批的穩(wěn)定性時間的要求是多少？
答：注冊批是要至少加速到6個月數(shù)據(jù)。長期6個月的數(shù)據(jù)可能不太夠，我們會建議同步去做一些工作。所以二期進三期的時候，通常會建議把批量做到批一致，然后就開始同步做一些研究，這個研究就是做一個橋接，比如使用工驗證批，怎么橋接呢？因為這個辦法可能也是國際公司用到的，可能企業(yè)代表在參加一些國際學術活動有聽說過，在做處方開發(fā)的時候有時也會用的一種方法。使用60度/75%RH的條件，做加速的加速研究，時間上做一個月，觀察在該條件下穩(wěn)定性時間短的批次，和在40度/75%RH條件下穩(wěn)定性時間長的批次之間的一些關系。
問題9. 新藥開發(fā)上市的劑型是膠囊制劑，溶出方法使用的是漿法+沉降籃的方式，另一種適應癥上市計劃開發(fā)片劑，使用的是漿法，請問這兩種劑型在做溶出方法對比時，需要注意什么？
答：這個問題屬于新藥改良，可按上市后變更的相關法規(guī)進行研究對比。同時這種情況下，在上市前應該有一個比較充分的研究說明改良新的臨床優(yōu)勢。
企業(yè)5: 關于工藝驗證的批量規(guī)格簡化和輔料備案相關問題
問題10: 制劑在做工藝驗證時，切割成不同規(guī)格，對于每一個亞批的量有沒有一個批量要求，比如十萬片的要求？還是加起來預估的批量有十萬片就可以了？
答：從工藝驗證的技術審評來講，也許可以接受。但是工藝驗證，我們要換一個角度去理解。在FDA，工藝驗證是在批準上市的時候才做，NDA時工藝驗證是可以不做，只需要遞交工驗證方案。但是，在獲批之后，上市的前三批是工藝驗證批，而且要符合要求才能上市，這個要求是跟批準的工藝驗證是完全一致的。
工藝驗證在國內(nèi)有點像高考，過了就上市，沒過就不上市。國內(nèi)做工藝驗證時，有很多的想法，包括有包裝的分割，有裝量形式不同。我認為這個不能完全從技術審評的角度看，還需要達到GMP管理的要求。至少從我個人建議來說，基于有限研究和信息情況下，我還是不太建議在做驗證的時候再去簡化，去做一些規(guī)格批量的切割，再去做這個驗證。但如果前面我們做了完整的工藝驗證，有了較多的研究之后，在進行技術轉移時，轉移的批量簡化就是另一種考慮。
問11: 有一個品種是進口品種，面臨輔料備案問題。這個品種的輔料在國內(nèi)沒有備案，但都有在USP中有收載，我們按著藥典的要求放行檢測，是否可以不用備案，也可以進行進口的申報？
答：按照著原輔包的備案要求進行，這個有法規(guī)的規(guī)定。
企業(yè)6:關于關鍵臨麻期間生產(chǎn)廠地的變更和使用無定形原料藥的制劑質(zhì)量標準中晶型制定的相關問題
問題12: 一個中美申報的品種，計劃進行單臂臨床實驗，在關鍵臨床二期后申請上市。想確認一下，在關鍵臨床試驗之前，就要轉換商業(yè)化的生產(chǎn)場地，進行生產(chǎn)場地的變更嗎？如果在關鍵臨床的時候，使用了變更前后兩種場地生產(chǎn)的產(chǎn)品，這樣對我的關鍵臨床申報有什么影響？可不可以被允許？
答：從技術審評角度來看，沒有說不允許，建議關臨臨床研究方案可以與臨床部門溝通討論，因為這涉及到品種的上市策略，二期臨床方案得到同意后才能往后走。藥學方面，沒有要求在二期之前一定要確定商業(yè)化的地點。我們會結合品種工藝，來看這些風險，然后建議將來要做什么樣的研究，關鍵臨床研究前也可以與我們來進行溝通。
問題13: 一個普通的口服固體片。原料藥采用的是無定型，原料藥和制劑的穩(wěn)定性，進行了多批次的穩(wěn)定性研究，溶出度曲線沒有發(fā)生任何變化。在NDA申請中，晶型的研究要到什么程度？晶型的控制是否需要在制劑的質(zhì)量標準中體現(xiàn)？
答：我想應該是根據(jù)研究的完整性來確定。原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究顯示這個無定型原料藥不會有轉晶的問題，但因為風險還是可能存在，所以會根據(jù)實際的研究情況：第一種，建議在制劑的鑒別中加入晶型的控制，要求制劑不得檢測出有吸收峰；第二種，認為轉晶存在風險，僅有一個鑒別是不夠的，會建議在內(nèi)控放行標準中，不是在注冊標準中，會增加一個晶型的檢查項。我們有一個案例，最后是用的固態(tài)核磁來進行晶型的定量，最后而且定入了注冊標準，這個可能也是最嚴格的控制方法。所以最后會要求怎樣控制，還是要根據(jù)企業(yè)做的研究，制劑中原料藥的晶型轉變的風險，以及它對制劑的生物利度的影響綜合考慮。
企業(yè)7: 關于技術審評發(fā)補給到時間的相關問題
問題14: 我們有一個產(chǎn)品已經(jīng)上市，現(xiàn)在想要做一個上市后新增原料藥的生產(chǎn)場地。想問一下，對于新增原料生產(chǎn)場地有兩種路徑：一種是先進行原料藥登記，然后制劑跟它進行關聯(lián)審評，作為一個重大變更，原料藥和制劑全部報 CDE。另外一種，原料藥先進行單獨審評，然后原料藥審評通過后再報省局，走一個中等變更。想問一下，從監(jiān)管角度看，有沒有一個傾向，希望企業(yè)通過哪個路徑來做原料藥新增生產(chǎn)場地的變更？
答：這個問題是一個上市后變更的問題，是需要通過審評二部進行回復，可以通過交流或者其它渠道來進行。
問題15：工藝驗證的三批，在藥學研究中越來越靠前，有沒有一種考慮，工藝驗證的三批是按照獲批的工藝進行，也是符合上市的質(zhì)量標準，那么工藝驗證的三批能否進行上市銷售，從企業(yè)的成本考慮是很大的一個降低。
答：我們確實在一些場合聽到了這個呼聲，這也是一個實際問題，尤其對一些抗腫瘤藥，或者一些就是成本非常高的新藥，這個確實是一個很實際的問題。我們也把這個問題帶回去，也會通過一些其他適合的途徑向相關的這個法律法規(guī)制定部門去反饋。
問題16. 近些年出臺了一系列鼓勵創(chuàng)新藥的政策，包括從串聯(lián)到并聯(lián)的工作，中檢院、核查中心和CDE都是同步開展工作。在這里我們也遇到一些問題，比如說中檢院可以進行前置注冊檢驗，檢驗完成的時候，這邊的審評工作可能還沒有到發(fā)補階段。這個時候出具一個比如說單項復核的檢驗報告，那我們只能等到發(fā)補之后一次性的去解決這些問題。這個時候其實還是一個串聯(lián)，并沒有完整意義上同步去進行。我們理解，中檢院是對于企業(yè)制定的方法進行一個重現(xiàn)或者能否檢測出來。質(zhì)量標準中制定哪些項目，主要還是要從技術角度去進行考慮，那這些方面能否在前端進行考慮規(guī)避？然后在審評過程中藥學的意見，是否可以一邊提出給申請人，申請人可以一邊滾動遞交，最終在沒有讓監(jiān)管官有一個認可的意見回復時，再給到一次性的發(fā)補意見，只有這樣才能夠真正的推動我們審評工作的進程。
答：我想說的是，企業(yè)進行前置檢驗，我們是很歡迎的。但是我不覺得說審評員要滾動的去給申請人提意見，為什么？發(fā)補要經(jīng)過參審，主審，還要經(jīng)過專業(yè)評審委員會，集體決定綜合處理意見，然后再給一個正式的知書。如果只是因為給到一些個人的意見，如果不是特別正確的話，會影響企業(yè)研發(fā)的方向，可能會導致企業(yè)的一些研發(fā)經(jīng)費浪費。
第二，我能理解這個問題的潛臺詞。就是企業(yè)對問題的回復，審評人員告訴我行不行，不行的話我再進行修改，我覺得這是不現(xiàn)實的。每個審評員身上都有比較多的任務，有NDA，IND，還有一致性評價，要看具體資料，還有溝通交流的任務。所以我想只有在看全完整資料后，才能給到審評意見。
中檢院的注冊檢驗，是給到什么做什么，看方法是否可行，方法的描述是否夠詳細。審評員是從技術審評角度看標準的問題，看有沒有辦法去分開或者控制該有的雜質(zhì)，雜質(zhì)限度適不適合你采用的這個定量的方法，外標或者內(nèi)標，或者校正因子是不是有問題，這些都要給到依據(jù)。審評員要扎扎實實地看完這些資料，才能給到準確的結論。
企業(yè)8: 關于如何進行一場有效的溝通交流準備的相關問題
問題17. 如何在溝通交流會當中提出有效問題？基于整個創(chuàng)新藥也就是在最近5年中開發(fā)發(fā)展，很多企業(yè)只有一到二個品種在研，經(jīng)驗有限，我們也發(fā)現(xiàn)溝通交流會當中問的問題不太清楚，該問的問題沒有問。當后面開展研究的時候，才發(fā)現(xiàn)只問了自己關注的問題，然后等到下一個階段的時候，又發(fā)現(xiàn)還有其他的問題沒有問。這種溝通交流會的機制本身也是最近幾年才開始推廣的。不知道到CDE會不會有這樣一種措施，比如說指導企業(yè)如何去提問，還有就是發(fā)布一些，比如說二進三或者是PNDA/PIND的一個問題清單。
答：如何有效的溝通交流，其實問題清單就是我們的指導原則，只是沒有具體進行區(qū)分?？紤]國內(nèi)創(chuàng)新藥起步時間不長，經(jīng)驗有限，我們就刻意的把它按不同階段做了三個指導原則。我覺得如果能做到有效溝通，一個方面是審評的力量有限，企業(yè)需要按照自已的資源進行分配，好比做一個調(diào)研，派一個剛剛入職的畢業(yè)生去做，還是讓一位有經(jīng)驗的人員去，結果是不同的。說實話，在很短的時間里，審評員要能抓準問題，而且要給到一個合理的建議，這是對我們的要求。反過來說，申請人是不是也要培養(yǎng)自己的能力。新藥的主人是申請人，你肯定是對自已的藥最清楚的，而不是CDE， 如果連你也不清楚這其中的問題，好像這個不太好的。所以申請人要整合團隊各方面的力量，對照我們的技術要求，去梳理一下溝通交流會中需要交流的問題，我想一場有效溝通會是雙方共同努力的結果。
問題18：改良型新藥，目前有一些策略是做前藥，那么在做前藥的時候，是否可以采購已經(jīng)上市批準的原料藥，經(jīng)過一步合成路線，采用這樣一種申報策略是否可行？
答：第改良新做前藥，從原料藥合成角度，我們不反對，就是采用已經(jīng)上市的批準或者有登記號，而且狀態(tài)是A的前藥做起，這個是可以這么去做。但是這個類型的改良新，它是否有臨床優(yōu)勢，這個臨床優(yōu)勢可能是要考慮的問題，而不是為了改良新而改良，這其中投放的研發(fā)資源和時間還是挺多的。
問題19：關于IND階段無菌制劑，要求提供無菌保障措施，對于臨床樣品生產(chǎn)車間，比如說是否已經(jīng)通過GMP保證，是不是尺度上會有所不同？比如說培養(yǎng)基模擬灌裝是否要做？產(chǎn)品的無菌驗證是否必須要做？
答：關于無菌保證措施，企業(yè)是否一定要做無菌驗證。我們會關注企業(yè)是不是首次做注射制劑或無菌制劑。如果以前從來沒有生產(chǎn)過無菌制劑，那我們覺得這個企業(yè)是第一次還是要做無菌相關的保障驗證；如果企業(yè)曾經(jīng)有做過無菌制劑，后面的臨床樣品不做無菌驗證，但需要有前面的數(shù)據(jù)作為依據(jù)，這是可以接受的。
企業(yè)9: 關于眼科料創(chuàng)新藥和同位素類創(chuàng)新藥的相關問題
問題20: 我們有個一類眼科創(chuàng)新藥，關于分段生產(chǎn)和起始物料的指認。該品種起始物料來源于羊毛脂。第一次申報IND時，起始物料的描述是經(jīng)過分離，純化，然后精制得到?，F(xiàn)在根據(jù)ICHQ11，起始物料會前延到羊毛脂，我們查到在原輔料的登記平臺上有一個輔料藥用級別A狀態(tài)的羊毛脂。我們以它為工藝起點，經(jīng)過皂化提取，得到羊毛甾醇粗品。這個粗品后面的純化會在我們企業(yè)車間可以順利生產(chǎn)。但這個羊毛脂的處理涉及到很多環(huán)保方面，會有大量的水洗。所以我們計劃把羊毛脂至羊毛甾醇粗品這一步放到另外一個企業(yè)，也是一個GMP車間去生產(chǎn)。這些計劃是基于我們企業(yè)自已的一個注冊判斷，同時也結合老師提到的分段生產(chǎn)，想問問是否可行？這個羊毛脂，它是動物種屬，我們跟輔料廠家有溝通，他們采購的工業(yè)級羊毛脂是進口所得的，有這個海關的進口證明，還有動物檢疫的證明，但是廠家也沒辦法去追溯這個輔料的動物種屬。鑒于我們的工藝，會分離純化得到單體，后續(xù)會結合質(zhì)量控制和病毒檢測，我們也會做相應的研究。動物種屬溯源的工作，是不是僅提供這些證明文件就可以？
答：涉及到生產(chǎn)，兩個產(chǎn)地都能做到GMP，這個是最好的。但是我覺得如果涉及到一些像膽酸的一些口服固體制劑，涉及到豬來源，還有病毒致敏，我們肯定是需要一些研究。像羊毛脂到羊毛甾醇。羊毛脂中的成分特別多，到這個成分相對單一的過程里面，我們其實不僅是控制一個羊毛甾醇的含量，比如到99%，雜質(zhì)是多少就可以了。這個生產(chǎn)過程中為什么要在GMP條件下要求，就是要把保證這個生產(chǎn)條件是在確定的純化步驟中，能夠有效的去除每一步中的雜質(zhì)，一步步它的純度越來越高，這個需要通過研究來證明，每一步純化去除了什么雜質(zhì)，每一步的中控過程是什么？這是要一步步研究下來的，而不是說只給我們一個報告書，說最后純度可以99%就可以了，這個是不行的。所以現(xiàn)在審評更多的是關注這個過程純化，逐步的研究和最后的控制，而不是只關注最后一步檢驗報告。然后，即使是進口的原料，將來如果我們需要追溯動物種屬，這個很大概率是需要的，包括病毒的滅活。
問題21: 一類新藥是個氘代化合物，苯環(huán)上有四個位置的氘代，這個化合物的完全氘代非常困難，對于這種情況，是不是可以像抗生素或者是順反異構體，它的氘代原理就是說通過氘代來延長藥物半衰期，從而改善體內(nèi)的有效期?；衔锏碾市枰刂频绞裁闯潭缺容^合適？
答：關于氘代化合物，這個氘代的最終來源是什么？
補充：是氘代水。
答：那氘代位置是在什么地方？
補充：這個化合物有4個氘代，我們認為第一和第二的氘代是非常完全的，第三和第四的氘代不完全，可能有一些不完全氘代的殘留。
答：氘代率，如果不存在一些氘代不完全的情況，必須得通過一個相關研究證明這個氘代不完全的位置在哪，然后氘代率如果是下降的，下降到什么程度。通常來說，如果是使用氘代水進行氘代，氘代率是可以達到比較高水平的。當然，氘代物化合物和非氘代化合物相比，非氘代的產(chǎn)品也是一個上市產(chǎn)品，安全性方面的擔憂倒不是特別大。但從這個氘代產(chǎn)品普遍質(zhì)量控制來看，氘代率還是要達到一個行業(yè)的平均水平，通常根據(jù)我們經(jīng)驗，99%以上。這個數(shù)字不是說作為制定限度的依據(jù)，是要根據(jù)你的工藝實際水平，盡可能提高這個氘代率。
另外老師補充：現(xiàn)在氘代藥物越來越多，第一、氘代率不能太低；第二、氘代步驟，盡量要在GMP步驟中進行控制的，委托外邊去做氘代，可能不是特別可靠。第三、就是關鍵，這個氘代化合物的雜質(zhì)，我們要在標準中進行控制。第四、剛剛提到的氘代的位置還不確認，就沒有辦法回答了。因為大家知道化學一類藥的結構都是明確的。氘代藥物是按新藥來批的，雖然是和那個已經(jīng)上市的新藥結構一樣，但是因為有氘代所以就是一個新藥。而且我們看到就是因為這一個改變，不管是半衰期或者是分布就會有比較大的變化。所以從這個角度來講，氘代的位置是要明確的，不能說不能確定哪個位置被氘代。那這個藥物在做臨床藥理和臨床試驗中，結果是會不同的。這個是不對的，氘代位置必須確認。
企業(yè)補充：我剛才沒表達的清楚，化合物的苯環(huán)上，氘代的4個位置是很清楚的?，F(xiàn)在想問的是如果氘代率做不到99%的情況下，但是我們有充分的研究，也有用LCMS和核磁分別對結構進行確認研究，假如第一氘代位置，通過工藝控制，可以做到殘留1%，第二氘代位置做到2%的殘留，第三和第四的氘代位置可以做到5%的殘留。我們能把它控制在一定范圍，質(zhì)量控制好，安全性也沒有問題。
答：剛剛說的比較明確，對于一類創(chuàng)新藥，首先是結構和療效，技術上的要求非常明確。首先氘水，它的成本大概十萬美元一公斤，這是一個非常貴的物料，氘代率是否完全其實是一個成本問題。然后氘代化合物在體內(nèi)代謝，氘代地方的鍵能增大，使它更難斷裂，這種情況一方面可以延長藥物的作用時間，另一方面可以減少鍵斷裂之后生成的一些有毒性的代謝產(chǎn)物。氘代工藝是要看氘代目的，是要氘代一三位還是一二位。第三個位置的氘代可能很困難，最終目的就是達到一個什么樣效果。如果每批做出來的氘代地方都不一樣，或者氘代率都不一樣，那你怎么證明體內(nèi)的氘代產(chǎn)物的毒性是一樣的。還有一個，同位素藥物，與非同位素藥物，在結構上只是同位素不同，但在液相上是分不開的，怎么能單獨控制質(zhì)量。所以氘代率考量，第一個是起點的控制，然后是一個工藝終點的控制。
問題22:臨床實驗期間的變更，根據(jù)創(chuàng)新藥臨床試驗期間變更指導原則，作為研究主體，就是申請人判斷，比如說不影響安全性和科學性，按照那個指導原則。比如說原料藥的滅菌工藝，我們可能要改進，這個變更肯定屬于重大變更，我們自己判斷覺得對安全性沒有影響，是否必須要去報這個補充申請。如果不報補充申請，后續(xù)的合規(guī)性上面是否會有風險？
答：臨床試驗期間的變更指南是一個技術指導原則，指南的第二章節(jié)和第三章有明確提到，是要根據(jù)這個變更的評估來分類變更的種類，然后根據(jù)指南的要求，去開展變更相關研究工作，如果可能影響到受試者的安全性。應該要報補充申請。并不是說重大變更就一定要報補充申請，還是基于它的安全性影響評估，按照指南去做相對詳細的研究，不影響安全性的話，研究放到年報中。
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