皮膚給藥是皮膚病治療中一個(gè)非常有吸引力的選擇，但皮膚具有非常復(fù)雜的形態(tài)結(jié)構(gòu)。因此，如何安全地克服皮膚屏障并有效地將藥物輸送到病理部位是皮膚給藥中的一個(gè)挑戰(zhàn)。納米載體介導(dǎo)的皮膚遞送似乎有望將藥物靶向到皮膚的特定部位，同時(shí)最大限度地減少副作用。這篇綜述重點(diǎn)介紹了皮膚結(jié)構(gòu)，常見的皮膚病，以及基于聚合物、脂質(zhì)和表面活性劑的納米載體在的皮膚病治療中的藥物遞送和毛囊靶向機(jī)制和治療結(jié)果。
1、緒論
成功的皮膚給藥系統(tǒng)，一方面取決于藥物能在皮膚目標(biāo)病理部位達(dá)到有效治療濃度，另一方面能降低藥物進(jìn)入體循環(huán)的量以提高安全性。然而，人類皮膚是一種獨(dú)特的生物膜，尤其是皮膚的最上層——角質(zhì)層，是阻止大多數(shù)藥物滲透的有效屏障。相比于傳統(tǒng)劑型，基于納米載體的皮膚給藥系統(tǒng)，具有潛在的優(yōu)越性，如皮膚靶向給藥、延長在目標(biāo)皮膚部位的藥物釋放、增加封裝藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、提高難溶性藥物的溶解度和改善生物利用度。另外在相同的藥效水平下，納米載體給藥可能需要的劑量更低，這也最大限度地減少了可能的副作用。
2、皮膚結(jié)構(gòu)
人類皮膚由淺到深依次是表皮層，真皮層和皮下組織。其中表皮層由角質(zhì)層和活性表皮細(xì)胞層組成，活性表皮細(xì)胞層有角質(zhì)細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和黑色素細(xì)胞。角質(zhì)層是表皮的最頂層，也是皮膚的主要屏障，它由角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成，角質(zhì)細(xì)胞是鱗片形狀的，正常情況是有15-20層堆疊在一起，細(xì)胞間由胞間脂質(zhì)填充，形成“磚頭和砂漿”模型，因此角質(zhì)層的這種結(jié)構(gòu)對(duì)進(jìn)入皮膚的藥物分子有很高的屏障能力。真皮層主要由彈性蛋白和膠原蛋白纖維網(wǎng)組成，確保皮膚的彈性和強(qiáng)度，還有參與免疫反應(yīng)的樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞。神經(jīng)末梢、血液和淋巴管也嵌入在真皮層中，它還包含附屬物，包括毛細(xì)血管單元、毛囊和皮脂腺，以及汗腺。皮下組織提供機(jī)械支持，是身體骨骼和肌肉層與皮膚真皮層之間的橋梁。皮膚的這種復(fù)雜結(jié)構(gòu)保護(hù)了身體免受化學(xué)品或微生物的侵入，并調(diào)節(jié)身體熱量和經(jīng)表皮的水分蒸發(fā)。皮膚還具有代謝、免疫和紫外線保護(hù)功能。
3、皮膚疾病
這里主要從屏障損傷性皮膚病和毛囊性皮膚病來討論皮膚疾病。屏障損傷性皮膚病代表疾病有特應(yīng)性皮炎、銀屑?。ㄋ追Q牛皮癬）和真菌感染，這些疾病主要發(fā)生在活性表皮細(xì)胞層和真皮層，因此藥物分子應(yīng)該靶向遞送到該區(qū)域。毛囊性皮膚病包括痤瘡和脫發(fā)，而毛囊靶向是治療這些疾病的一個(gè)關(guān)鍵因素。
3.1屏障損傷性皮膚病
特應(yīng)性皮炎是一種復(fù)雜、慢性、炎癥性的皮膚疾病，由于其脂質(zhì)的組成和組織的改變，導(dǎo)致表皮屏障異常。盡管它的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，但被認(rèn)為是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的多因素皮膚病，并伴有免疫學(xué)變化。目前特應(yīng)性皮炎的治療包括修復(fù)皮膚屏障，減少炎癥反應(yīng)和細(xì)菌感染，以及皮膚補(bǔ)水。
銀屑病是一種自身免疫性、炎癥性皮膚病，其特征是紅斑或紅腫、炎癥、角質(zhì)細(xì)胞層過度增殖，以及由于基底角質(zhì)細(xì)胞最終的高有絲分裂率造成的表皮分化改變。銀屑病的原因尚不清楚，但被認(rèn)為與遺傳、環(huán)境和免疫因素有關(guān)，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞過度增殖。目前銀屑病的治療包括減少炎癥和修復(fù)皮膚的表皮屏障。
真菌感染是由于皮膚的變化（如炎癥和蛋白質(zhì)分解酶的分泌）而影響皮膚屏障的常見皮膚病之一，皮膚屏障的滲透性受到其免疫反應(yīng)激活的影響。
對(duì)于特應(yīng)性皮炎和銀屑病，皮膚給藥是最直接有效的治療手段，但藥物分子透過角質(zhì)層并到達(dá)皮膚目標(biāo)部位仍是很有挑戰(zhàn)性的工作，例如銀屑病皮膚，由于角質(zhì)細(xì)胞的高度增殖和分化紊亂而導(dǎo)致皮膚厚度增加，直接限制了藥物滲透率，因此治療特應(yīng)性皮炎和銀屑病免疫反應(yīng)的他克莫司只能選擇口服給藥。另外他克莫司的高分子量和低水溶性也限制了其在皮膚給藥中的應(yīng)用。對(duì)于真菌感染性皮膚病，由于口服給藥的副作用，皮膚給藥無疑是最合適的治療手段，但是抗真菌藥物分子普遍具有親脂性（如唑類、烯丙胺和芐胺化合物）和高分子量（＞500Da），也限制了它們穿透皮膚的能力。
3.2毛囊性皮膚病
痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，它是由毛囊中的角質(zhì)細(xì)胞過度增殖、皮脂分泌過多、存在于毛囊中的痤瘡丙酸桿菌的較高增殖以及由細(xì)菌抗原和細(xì)胞因子誘發(fā)的炎癥引起的。目前外用治療是輕度和中度痤瘡的首選，其中維甲酸類藥物、抗生素和抗菌劑被廣泛使用。雄性激素性脫發(fā)是另一種毛囊性疾病，目前由FDA和EMA批準(zhǔn)的治療藥物中，主要是口服類固醇非那雄胺和外用血管擴(kuò)張劑米諾地爾。然而，口服非那雄胺治療有嚴(yán)重的全身性副作用，限制了其長期使用，外用米諾地爾制劑因其含有大量溶劑，治療有皮膚副作用，包括刺激、灼燒等。
3.3 納米載體的皮膚藥物遞送和毛囊靶向機(jī)制
藥物分子一般有三種可能的給藥途徑被動(dòng)地穿過角質(zhì)層屏障：細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間和皮膚附屬器，而細(xì)胞間途徑，目前是大多數(shù)藥物分子的主要給藥途徑。近年來，通過皮膚附屬器遞送藥物也成為熱門研究對(duì)象，皮膚附屬器遞送包括通過毛囊、皮脂腺或汗腺導(dǎo)管的藥物滲透。
納米載體介導(dǎo)的皮膚給藥已有大量的研究結(jié)果，如表1~表3。納米載體的潛在藥物滲透增強(qiáng)機(jī)制主要與納米載體的類型有關(guān)，圖1顯示了影響藥物滲透的幾種皮膚與納米載體的相互作用示意圖。納米載體完全通過角質(zhì)層屏障的可能性很低，這些納米載體一方面可以在角質(zhì)層的最表層聚集，形成藥物儲(chǔ)庫并緩慢釋放到皮膚層，另一方面藥物可以在皮膚、毛囊褶皺和毛囊口處聚集形成藥物儲(chǔ)庫，這將確保有效載荷，為藥物分子在皮膚上的被動(dòng)滲透提供動(dòng)力，實(shí)現(xiàn)藥物持續(xù)可控的釋放，達(dá)到降低副作用提高治療效果的目的。納米載體提高滲透性的其他機(jī)制還包括通過調(diào)整處方增加皮膚的膜流動(dòng)性。
圖1 納米載體與皮膚相互作用圖
4.基于納米載體的藥物遞送在皮膚病治療方面的潛在效果
皮膚給藥的效果受多種因素影響，包括藥物分子的理化性質(zhì)，處方組成，皮膚完整性以及載體類型。皮膚病局部治療的目標(biāo)是在皮膚病理部位達(dá)到藥物治療濃度同時(shí)將全身吸收降至最低。這篇綜述中，總結(jié)了過去幾年中納米載體介導(dǎo)的皮膚遞送研究，納米載體類型主要包括包括聚合物（納米顆粒、膠束）、脂質(zhì)（脂質(zhì)體、SLNs、NLCs）和表面活性劑（納米乳和微乳）。
4.1 基于聚合物的納米載體
近幾年，越來越多的聚合物載體被研究用于皮膚給藥，特別是可生物降解的聚合物。本文將聚合物納米載體分為兩類：聚合物納米粒和聚合物膠束，表1概述了基于聚合物納米載體的皮膚給藥研究。聚合物納米載體一般僅在毛囊、褶皺和皮膚表層聚集，這種聚集性受皮膚類型、藥物滲透機(jī)制、粒徑和電荷的影響。
表1 聚合物納米載體用于皮膚藥物的研究
痤瘡和脫發(fā)是與毛囊有關(guān)的皮膚病，由于疾病本身破壞了毛囊深處的皮膚屏障，因此毛囊靶向性被認(rèn)為是一種有前途的治療策略。基于此認(rèn)識(shí)，Kahraman等人開發(fā)了負(fù)載過氧化苯甲酰的聚合膠束用于痤瘡治療。他們通過激光共聚焦顯微鏡圖像發(fā)現(xiàn)，加載熒光染料的聚合膠束在毛囊和毛細(xì)血管中密集聚集。同樣，Smejkalov等人發(fā)現(xiàn)，負(fù)載藥物的熒光納米載體在表皮和真皮中都有積累。Lapteva和Kandekar使用打孔活檢的方法證明，與普通市售產(chǎn)品相比，封裝在聚合物膠束中的維甲酸和阿達(dá)帕林在人類皮膚的毛細(xì)血管單元中的累積量更高，作者強(qiáng)調(diào)，聚合物膠束載體提供了選擇性和針對(duì)性的藥物遞送，因此，它們有可能為痤瘡的臨床治療提供更有效和安全的選擇。
在包括特應(yīng)性皮炎和銀屑病在內(nèi)的皮膚病中觀察到的炎癥原因與免疫反應(yīng)的加劇有關(guān)，其原因是皮膚免疫細(xì)胞在這些炎癥性皮膚病中的過度反應(yīng)，因此將他克莫司輸送到特定的皮膚層很重要，目前許多研究者提出，聚合物納米?；蛟S可以做到，因?yàn)樗麄兛梢孕纬伤幬飪?chǔ)庫，將藥物保留在特定部位并持續(xù)釋放。Zhuo等人使用透明質(zhì)酸負(fù)載他克莫司的納米粒在NC/Nga小鼠皮膚進(jìn)行的臨床前研究中，表現(xiàn)出TEWL、紅斑強(qiáng)度和皮炎指數(shù)的逐漸減少，顯示出抗特異性皮炎的功效。Silva等人在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，含有倍他米松的聚己內(nèi)酯凝膠使用48小時(shí)后，大鼠沒有觀察到皮膚炎癥反應(yīng)，表明治療有效。
其他有希望的研究中，Siddique等人發(fā)現(xiàn)，與商業(yè)配方相比，負(fù)載藥物的殼聚糖納米粒在白化Wistar大鼠皮膚的表皮和真皮層中提供了更高的藥物滲透性和低毒性。Barbosa等人發(fā)現(xiàn)，負(fù)載甲氨蝶呤的巖藻依聚糖/殼聚糖納米粒（3/1和5/1）在纖維母細(xì)胞和人角質(zhì)形成細(xì)胞中表現(xiàn)出比游離藥物更低的細(xì)胞毒性，并能減少促炎細(xì)胞因子。Ramezanli等人在小鼠體內(nèi)模型中，發(fā)現(xiàn)負(fù)載阿達(dá)帕林的TyroSphere處方與商業(yè)產(chǎn)品相比，提高了藥物的祛痘活性。
4.2 基于脂質(zhì)類的納米載體
用于皮膚給藥的脂質(zhì)納米載體分為囊狀脂質(zhì)載體（包括脂質(zhì)體、傳遞體、囊泡和醇質(zhì)體），和其他脂質(zhì)載體（SLNs和NLCs）。脂質(zhì)納米載體可以通過破壞脂質(zhì)雙分子層來改變角質(zhì)層屏障的完整性，并改善藥物分子的表皮分配，脂質(zhì)納米載體的毛囊靶向性也有報(bào)道。
在脂質(zhì)的納米載體中，最早被研究并推向市場用于皮膚病和化妝品的遞送系統(tǒng)是脂質(zhì)體。它們由兩親結(jié)構(gòu)的磷脂和作為膜穩(wěn)定劑的膽固醇組成。由其成分也存在于皮膚中，它們被認(rèn)為是相對(duì)安全的載體。表2列出了近年來脂質(zhì)載體的皮膚給藥研究。從體內(nèi)和臨床前研究的角度考慮，盡管它們的滲透性低，但似乎是有希望的載體。Zhang等人通過體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和微透析方法發(fā)現(xiàn)，負(fù)載補(bǔ)骨素的脂質(zhì)體比普通水懸浮液表現(xiàn)出更高的療效。Madan等人使用負(fù)載姜黃素和月桂酸的脂質(zhì)體凝膠作用于大鼠耳朵模型，結(jié)果顯示與安慰劑治療組相比，粉刺數(shù)量和細(xì)胞因子（TNF-α和IL-1β）減少約2倍。Jaafari等人研究表明，兩性霉素B（0.4 %）脂質(zhì)體可完全清除 BALB/c 小鼠皮膚的感染，該感染由大利什曼原蟲引起，并得出結(jié)論，它可能是局部治療利什曼病的有前途的納米載體。
表2 脂基納米載體用于皮膚藥物的研究
SLNs和 NLCs分別由固體脂質(zhì)，液體脂質(zhì)與固體脂質(zhì)混合后制成，并由表面活性劑做穩(wěn)定劑的納米載體，它們可以在工業(yè)規(guī)模上放大生產(chǎn)。與聚合物納米載體和脂質(zhì)體相比，它們的生物相容性和可降解性以及生產(chǎn)過程中沒有有機(jī)溶劑，使它們表現(xiàn)出更少的毒性。另外它們處方中作為穩(wěn)定劑的表面活性劑，能促進(jìn)皮膚結(jié)構(gòu)改變和納米載體擴(kuò)散增加。Jain等人發(fā)現(xiàn)負(fù)載他克莫司的SLNs在治療特應(yīng)性皮炎方面療效明顯。但是SLNs載藥能力低，有凝膠化風(fēng)險(xiǎn)，儲(chǔ)存期間藥物析出等問題比較突出。NLCs可以克服SLNs的局限性，因?yàn)樗幬镌谝簯B(tài)脂質(zhì)中的溶解度和藥物載藥能力均增加，也使NLCs具有更大的藥物穿透皮膚的能力。Garcˆes等人研究表明，NLCs可以通過改善皮膚水化作用增強(qiáng)其滲透能力，改善皮膚的水化機(jī)制可能是：1）在角質(zhì)層表面形成閉塞膜層，防止經(jīng)表皮失水；2）脂質(zhì)納米載體與角質(zhì)層脂質(zhì)的相互作用，增強(qiáng)了納米載體和角質(zhì)層的粘合作用，增加了藥物在皮膚中的滲透性。脂質(zhì)納米載體的毛囊靶向是增加藥物滲透的另一種可能機(jī)制， Angelo等人使用激光共聚焦顯微鏡圖像技術(shù)，報(bào)道了通過NLCs增強(qiáng)羅丹明6G的毛囊遞送作用。
4.3. 基于表面活性劑的納米載體
用于皮膚給藥的表面活性劑納米載體主要有兩類：微乳劑和納米乳劑。微乳劑是由油、水、表面活性劑和助表面活性劑組成的光學(xué)各向同性、透明的單相膠體體系，液滴尺寸小于 100 nm。它們是熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體，通過表面活性劑和助表面活性劑的界面膜來穩(wěn)定，而納米乳液是動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體。除此之外，制造微乳液，低能量機(jī)械力就足夠了，因?yàn)樗鼈兪亲园l(fā)形成的。而納米乳劑的制備需要使用低能量或高能量的機(jī)械設(shè)備，如超高速混合裝置，確保通過機(jī)械力形成納米級(jí)液滴。表3統(tǒng)計(jì)了表面活性劑納米載體皮膚給藥的研究，其中微乳劑的研究相對(duì)更多。微乳劑是眾所周知的滲透增強(qiáng)給藥系統(tǒng)，因?yàn)槠涑煞种写嬖诖罅康谋砻婊钚詣┖椭砻婊钚詣?。然而，由于微乳的表面活性?助表面活性劑與油的比例較高，具有潛在的皮膚刺激作用，因此限制了微乳用于皮膚遞送的可行性。因此，最近基于卵磷脂和TPGS的微乳劑研究較多，因?yàn)檫@是以生物相容性和非刺激性的表面活性劑為基礎(chǔ)，盡量減少了微乳劑的副作用，這對(duì)特應(yīng)性皮炎和銀屑病的治療至關(guān)重要。此外，Wan等人通過HaCaT細(xì)胞系研究確定，TPGS在TAC抗銀屑病過程中起到了潛在的輔助作用。Kumari等人制備了殼聚糖包被的微乳液，使克霉唑能更好地累積在皮膚中并持續(xù)滲透釋放藥物。Oliveira等人發(fā)現(xiàn)，由于表面活性劑和助表面活性劑的濃度較低，納米乳液可能比微乳液更有利于藥物在皮膚上的累積。
表3表面活性劑納米載體用于皮膚藥物的研究
基于目前的研究，微乳劑增加滲透性的機(jī)制主要有兩點(diǎn)：1）高藥物負(fù)荷和溶解能力導(dǎo)致更高的濃度梯度，為被動(dòng)擴(kuò)散提供驅(qū)動(dòng)力；2）微乳劑成分通過改變皮膚屏障的完整性產(chǎn)生滲透增強(qiáng)作用，促進(jìn)藥物從微乳劑液滴到角質(zhì)層的直接轉(zhuǎn)移。Gürbüz等人通過衰減全反射傅里葉變換紅外光譜（ATR-FTIR）研究指出，微乳劑中的表面活性劑和助表面活性劑含量可以使角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層流化，從而降低角質(zhì)層屏障，增強(qiáng)滲透性。因此，表面活性劑濃度、藥物負(fù)荷、粘度以及微乳的微觀結(jié)構(gòu)都是提高藥物分子皮膚滲透率的關(guān)鍵變量。
5.結(jié)論與展望
為了改善皮膚給藥的局限性，在過去的二十年中進(jìn)行了大量的研究。在這些研究中，已經(jīng)研究了各種納米載體，如聚合納米粒、膠束，脂質(zhì)納米載體（如常規(guī)脂質(zhì)體、柔性脂質(zhì)體SLNs、NLCs)和表面活性劑納米載體（如納米乳、微乳），以改善在屏障損傷性皮膚?。ㄌ貞?yīng)性皮炎、銀屑病和真菌感染）和毛囊性皮膚?。畀徍兔摪l(fā)）的藥物遞送。
通過這篇綜述，我們普遍認(rèn)為聚合物納米顆粒和脂質(zhì)體對(duì)屏障損傷性皮膚?。ㄌ貞?yīng)性皮炎、銀屑?。└行В?yàn)榧{米載體在溝槽中累積，沒有表面活性劑對(duì)皮膚造成刺激。另外，SLNs和NLCs對(duì)特應(yīng)性皮炎和銀屑病有很好的效果，因?yàn)樗鼈兙哂蟹忾]保水性，累積在皮膚表層，并且具有脂質(zhì)成分。除此之外，基于聚合物和脂質(zhì)的納米載體具有毛囊靶向潛力，對(duì)與毛囊有關(guān)的皮膚?。答畀徍兔摪l(fā)），可以提供一個(gè)良好的臨床結(jié)果。基于表面活性劑的納米載體（納米乳和微乳）似乎在真菌感染的表皮給藥方面顯示出更重要的作用，因?yàn)樗鼈兊谋砻婊钚詣┏煞钟绊懥私琴|(zhì)層的屏障作用。
然而，基于納米載體的皮膚給藥仍有很多的問題需要解決。首先，納米粒子在體外、離體皮膚和活性皮膚的實(shí)驗(yàn)方法、判定標(biāo)準(zhǔn)多樣，沒有標(biāo)準(zhǔn)化的方法以評(píng)估各研究小組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。此外，基于納米載體的皮膚給藥系統(tǒng)，需要有充分的毒理學(xué)評(píng)估。最后，對(duì)于納米載體的工業(yè)化生產(chǎn)和臨床研究也是需要重點(diǎn)考慮的。
出自European Journal of Pharmaceutical Sciences雜志發(fā)表的《Nanocarriers Mediated Cutaneous Drug Delivery》
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