前 言
常常有藥廠的制劑研發(fā)人員和我說：“我們希望自己在工作中，能夠基于QbD理念進(jìn)行凍干工藝開發(fā)。用科學(xué)的方法進(jìn)行凍干工藝開發(fā)”
每次我聽見大家這樣說，都很開心，這和我的理念、目標(biāo)一致；
但和所有其他學(xué)科一樣，完成這樣的大目標(biāo)，具體的我們需要怎么做呢；
有哪些基礎(chǔ)內(nèi)容需要掌握，哪些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)需要補(bǔ)充；
就好比你去參加高考，那小學(xué)、初中、高中的課本知識是需要熟練掌握的；
凍干沒有高考那么難，但完成這樣的目標(biāo)，也有一些必備的基本知識需要先行掌握；
有了這些基本知識，你可以做凍干，但不一定能夠完成完整的“QbD理念凍干工藝開發(fā)”；
沒有這些基礎(chǔ)知識，你是無論如何也無法進(jìn)行“QbD理念凍干工藝開發(fā)”；
知識空間要廣泛且深入，在非常全面的知識空間下畫出設(shè)計(jì)空間，在設(shè)計(jì)空間之內(nèi)，設(shè)備精準(zhǔn)的執(zhí)行控制空間數(shù)據(jù)；
基 礎(chǔ) 和 系 統(tǒng) 知 識
目標(biāo)：干燥產(chǎn)品提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物；
凍干過程需要確保最終產(chǎn)品滿足關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)：低含水量、較短的重建時間、效價的保持、無菌性等；
因?yàn)閮龈墒且粋€能耗大、耗時長的過程，從實(shí)踐操作的角度來講，我們需要有工藝優(yōu)化的步驟，使得最終的工藝：時間短、重現(xiàn)性好、穩(wěn)健；
開發(fā)目標(biāo)是：獲得一個在現(xiàn)有工業(yè)凍干機(jī)的控制精度條件下，在各參數(shù)邊界內(nèi)預(yù)留一定余量、可穩(wěn)定重復(fù)且高效（短時）的凍干工藝；
過程：
凍干工藝分由三個階段組成：
溶液預(yù)凍：從流動態(tài)到不可流動態(tài)；
一次干燥：完成冰的升華；
二次干燥：去除未凍結(jié)水；
預(yù)凍步驟非常重要，他有可能對最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性、外觀產(chǎn)生影響；
*預(yù)凍過程中部分成分結(jié)晶、低溫濃縮、溶質(zhì)遷移、冰界面效應(yīng)、相分離、冷變性等問題。
同時，預(yù)凍步驟又影響后續(xù)一次干燥、二次干燥的效率和效果；
預(yù)凍降溫過程中，溶液有過冷和相變熱性能轉(zhuǎn)變，如：共晶或濃縮溶液的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變；
共晶轉(zhuǎn)變（Teu）通常為濃縮溶液中晶體溶質(zhì)的表現(xiàn)；
玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度Tg’、塌陷溫度Tc通常為無定形溶質(zhì)的表現(xiàn)；
部分干燥的樣品（一次干燥階段），對應(yīng)塌陷溫度Tc；
Tc為一次干燥過程中允許的最高產(chǎn)品溫度（升華界面溫度）；
Tc溫度以上，已干燥相擁有足夠流動性（失去剛性結(jié)構(gòu)）導(dǎo)致部分或完全塌陷；
通常情況，產(chǎn)品溫度低于最大允許溫度（Tc）2-3℃；
完全干燥后的樣品，對應(yīng)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg；
Tg和產(chǎn)品水分有關(guān)，產(chǎn)品水分越高，Tg越低；
存儲過程中如果存儲溫度高于產(chǎn)品Tg，則產(chǎn)品出現(xiàn)塌陷，膠塞水分遷移常常導(dǎo)致這個現(xiàn)象；
二次干燥過程中，產(chǎn)品溫度應(yīng)在Tg以下；
預(yù)凍階段的工藝參數(shù)必須準(zhǔn)確設(shè)計(jì)（降溫斜率和保持時間）以獲得一致的冷凍矩陣結(jié)構(gòu)；
實(shí)際工作中研發(fā)階段和生產(chǎn)階段的降溫斜率不一致是導(dǎo)致產(chǎn)品溫度變化的重要原因之一；
預(yù)凍階段的成核溫度影響冰晶尺寸大??；
低過冷溫度（高過冷程度）會形成小冰晶，較大的比表面積、較高的阻力，從而一次干燥階段阻力大時間長、同樣二次干燥條件得到的產(chǎn)品水分更低；
預(yù)凍階段加入退火步驟，可以減少冰晶的異質(zhì)性，從而得到更短的一次干燥時間；
退火也可以使得結(jié)晶輔料（如：甘露醇、甘氨酸）更加徹底的結(jié)晶；
凍干的第二階段是一次干燥或者說冰的升華階段。
此步驟在一定的真空條件下（如：0.1-0.4mbar）和較低的板層溫度（如：低于0℃）進(jìn)行；
從冷凍基質(zhì)中升華的水汽的路徑：粉餅的升華界面---已干燥相---西林瓶頂空---凍干膠塞開口---凍干機(jī)腔體---中隔閥通道---在冷阱凝結(jié)為冰；
冷凍的冰從產(chǎn)品中升華出來，到達(dá)冷阱再次被冷凝；
冰的升華是一個需要大量能量的相變過程；
這個能量通過凍干機(jī)和環(huán)境提供：傳導(dǎo)、對流、輻射；
凍干是一個傳熱和傳質(zhì)組合的過程，在這個過程中，兩種傳遞必須小心平衡以使得傳質(zhì)（升華干燥速度）處于上風(fēng)，從而避免因?yàn)闊崃糠e累過多導(dǎo)致樣品塌陷或融化；
影響傳熱、傳質(zhì)的因素，見此系列后面的文章，會有專題進(jìn)行討論；
凍干的最后一個階段是二次干燥；
二次干燥在產(chǎn)品穩(wěn)定性能耐受的最高溫度下進(jìn)行（如20-45℃），腔體壓力進(jìn)一步降低；
此步驟通過解吸干燥的方式，去除未凍結(jié)的水分；
典型的凍干過程步驟：
將溶液用除菌過濾器進(jìn)行過濾；
灌裝溶液到西林瓶并半加塞；
將西林瓶用抽底托盤放入凍干機(jī)板層；
冷卻板層，完成溶液預(yù)凍；
抽真空、加熱板層進(jìn)入一次干燥讓冰升華；
進(jìn)一步加熱板層去除未凍結(jié)水；
干燥結(jié)束反填無菌空氣或氮?dú)猓?/span>
壓塞；
凍干機(jī)破真空；
下料；
用鋁蓋完成軋蓋；
最后的話：
知識空間是需要廣泛而深入的；
知識空間---設(shè)計(jì)空間---驗(yàn)證空間---控制空間；
以上內(nèi)容的知識點(diǎn)非常濃縮；
基本上每句話，對應(yīng)著一篇文獻(xiàn)；
每個知識點(diǎn)如想深入研究，可檢索文末相關(guān)文獻(xiàn)；
本篇文章所有內(nèi)容都是凍干中最最基礎(chǔ)的內(nèi)容，如果你想執(zhí)行最終的QbD理念，每句話都務(wù)必徹底弄清楚，弄明白---知其然知其所以然。
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