罕見病通常發(fā)病率/患病率極低，多為慢性、遺傳性疾病，常常危及生命。歐美國家認(rèn)識到保障罕見病患者用藥可及性的重要性，出臺了罕見病用藥（也稱孤兒藥）相關(guān)法律法規(guī)及制度，通過明確孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，給予經(jīng)過認(rèn)定的孤兒藥一系列研發(fā)、生產(chǎn)、上市后激勵(lì)政策，保障孤兒藥可及性。其中，市場獨(dú)占制度是國際通行的激勵(lì)孤兒藥研發(fā)上市的重要策略，是為了保障罕見病患者能公平地獲得健康權(quán)而采取的政策傾斜。
獨(dú)占（exclusivity）指在藥品上市保護(hù)期，根據(jù)法規(guī)規(guī)定，延遲或者禁止競爭藥品上市。與專利相比，在性質(zhì)上，獨(dú)占是藥品監(jiān)督管理部門提供的一種行政保護(hù)，專利是專利行政部門在藥品開發(fā)過程中授予的財(cái)產(chǎn)權(quán)[1]在保護(hù)期限上，獨(dú)占通常從藥品上市之日開始計(jì)算，專利可以隨時(shí)頒發(fā)或到期，與藥物的批準(zhǔn)狀態(tài)無關(guān)，二者可以同時(shí)或不同時(shí)運(yùn)行[2]。獨(dú)占涉及針對創(chuàng)新藥的數(shù)據(jù)保護(hù)（數(shù)據(jù)獨(dú)占），以及針對孤兒藥、完成兒科研究計(jì)劃品種的市場獨(dú)占[3，4]。理論上，數(shù)據(jù)保護(hù)僅針對申請人自行取得、未公開披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并不禁止仿制藥企業(yè)自行開展臨床試驗(yàn)獲取數(shù)據(jù)；市場獨(dú)占不涉及試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)。但在數(shù)據(jù)保護(hù)下，仿制藥企業(yè)不會(huì)選擇自行開展臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)保護(hù)和市場獨(dú)占往往能達(dá)到相似的市場獨(dú)占效果。
2002年，我國《藥品管理法實(shí)施條例》提到對獲得生產(chǎn)或者銷售含有新型化學(xué)成份藥品許可的生產(chǎn)者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)實(shí)施保護(hù)，保護(hù)期6年，但該項(xiàng)制度一直未得到有效落實(shí)。2017年，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出，完善和落實(shí)藥品試驗(yàn)保護(hù)。2018年，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）就《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）》公開征求意見，提出給予罕見病治療藥品數(shù)據(jù)保護(hù)期范圍。2022年，《藥品管理法實(shí)施條例（征求意見稿）》首次提及對罕見病新藥給予最長不超過7年的市場獨(dú)占期，對兒童用藥給予最長不超過12個(gè)月的市場獨(dú)占期，其間不再批準(zhǔn)相同品種上市。市場獨(dú)占制度對激勵(lì)企業(yè)開展相關(guān)領(lǐng)域藥品研發(fā)具有重要作用。美國和歐盟的市場獨(dú)占制度運(yùn)行已有較長時(shí)間，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，本文試圖對其進(jìn)行剖析，為我國制定罕見病用藥市場獨(dú)占制度提供參考和借鑒。
1、 美國孤兒藥市場獨(dú)占制度
1.1 美國孤兒藥市場獨(dú)占相關(guān)規(guī)定
為鼓勵(lì)罕見病用藥研發(fā)，美國于1983年頒布了《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，ODA），明確了罕見病及孤兒藥的定義、市場獨(dú)占等內(nèi)容。1984年，罕見病標(biāo)準(zhǔn)修訂為“在美國患病人數(shù)不超過20萬人的疾病，或者患病人數(shù)超過20萬人但治療藥物在美國的銷售額無法補(bǔ)償其研發(fā)成本的疾病”。用于預(yù)防、診斷、治療罕見病的藥物即孤兒藥。藥物在獲得孤兒藥資格認(rèn)定后，可以享受7年市場獨(dú)占、申請費(fèi)用減免等激勵(lì)政策?！豆聝核幏ò浮返某雠_為世界罕見病用藥政策制定奠定了基礎(chǔ)[6]。
依據(jù)《孤兒藥法案》，獲得孤兒藥認(rèn)定的藥物在上市申請獲批時(shí)，F(xiàn)DA若尚未批準(zhǔn)過相同藥物用于相同用途或適應(yīng)癥，則在上市之日起7年內(nèi)不會(huì)再批準(zhǔn)其他相同藥物用于相同用途或適應(yīng)癥，除非下列情形出現(xiàn)：FDA撤回已上市孤兒藥的市場獨(dú)占權(quán)或撤銷其孤兒藥身份；因任何原因撤回有關(guān)藥物的上市申請；已上市孤兒藥持有人同意；已上市孤兒藥持有人未能確保該藥的供應(yīng)。如果已有相同藥物用于相同用途或適應(yīng)癥，后續(xù)藥物若能證明相比已上市藥物更具臨床優(yōu)勢，則不視為“相同藥物”，可作為孤兒藥獲批上市并享受相關(guān)優(yōu)惠政策。
市場獨(dú)占權(quán)是針對適應(yīng)癥的市場保護(hù)，如果已存在針對該適應(yīng)癥的孤兒藥，F(xiàn)DA可以批準(zhǔn)該藥用于其他用途或適應(yīng)癥；若相同藥物的另一用途或適應(yīng)癥獲得孤兒藥資格認(rèn)定，F(xiàn)DA也可以授予其新的市場獨(dú)占權(quán)；已上市藥品的新適應(yīng)癥被認(rèn)定為孤兒藥，也可獲得新的獨(dú)占期。
1.2 孤兒藥市場獨(dú)占的關(guān)鍵要素
1.2.1 相同藥物
相同藥物主要從藥物結(jié)構(gòu)與藥物用途兩方面界定。其中，小分子藥物結(jié)構(gòu)主要考慮“活性部分”（active moiety）的范圍，常規(guī)新藥批準(zhǔn)中通常使用“活性成分”（activeingredient）的概念，二者有所不同?；钚圆糠质侵钢饕l(fā)揮生理/藥理作用的分子或離子，不包括藥物其他分子附加部分?；钚猿煞质侵柑峁┧幚砘钚曰蚱渌苯幼饔?，或影響人體或其他動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能的任何成分，包括藥物生產(chǎn)過程可能經(jīng)歷化學(xué)變化并以提供指定活性或效果的改良形式存在于藥品中的組分。相較“活性成分”，“活性部分”的范圍更狹窄，但依照其定義，藥物活性成分的變化若不影響發(fā)揮生理/藥理作用的活性部分，二者會(huì)被視為相同藥物。在美國，《關(guān)于修訂<聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法>的法案》授權(quán)FDA在判斷新藥是否享有獨(dú)占權(quán)等活動(dòng)中使用“活性部分”的概念。
《孤兒藥法案》頒布之初，僅制定了小分子藥物與大分子藥物的“相同藥物”界定標(biāo)準(zhǔn)，小分子藥物在“相同藥物”界定中考慮藥物活性部分與用途兩個(gè)方面；大分子藥物因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，被分為蛋白質(zhì)、多糖、多核苷酸藥物與其他四類，含有相同的主要分子結(jié)構(gòu)特征并用作相同用途，也被視為“相同藥物”，并不要求新申請藥物含有已上市藥物的所有結(jié)構(gòu)特征，微小的結(jié)構(gòu)差異也在市場獨(dú)占的保護(hù)范圍內(nèi)。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，2021年FDA發(fā)布了《解讀<孤兒藥法案>中的基因治療產(chǎn)品的相同性》指南，明確了用于相同適應(yīng)癥的基因治療產(chǎn)品的相同性界定原則[7]，將轉(zhuǎn)基因與載體等某些關(guān)鍵特征視為藥物的“主要分子結(jié)構(gòu)特征”，同樣將藥物結(jié)構(gòu)的微小差異納入了市場獨(dú)占的保護(hù)范圍。
1.2.2 臨床優(yōu)勢
臨床優(yōu)勢是指相較已批準(zhǔn)藥物，新申請藥物在一個(gè)或多個(gè)方面存在顯著治療優(yōu)勢。在美國，若能證明臨床優(yōu)勢，新申請藥物便不會(huì)被視為“相同藥物”，可作為孤兒藥獲批上市，并享受相應(yīng)的政策優(yōu)惠。例如，2022年治療慢性髓細(xì)胞性白血?。–ML）的孤兒藥Dasynoc被批準(zhǔn)上市，在其之前已有相同藥物治療相同適應(yīng)癥，但Dasynoc在CML人群同時(shí)使用抗酸劑的情況下仍可被吸收（其他同類藥物可能需要胃酸才能被吸收），符合在其他方面對患者護(hù)理作出了重大貢獻(xiàn)（Major Contribution to Patient Care，MC toPC）標(biāo)準(zhǔn)，獲得了7年市場獨(dú)占期[8]。
總的來說，F(xiàn)DA主要從有效性、安全性對患者護(hù)理的重大貢獻(xiàn)三方面考察藥物的臨床優(yōu)勢。（1）相比已上市的藥物具有更好的有效性。（2）消除與相對頻繁的不良反應(yīng)相關(guān)的成分或污染物，提高了大部分目標(biāo)人群的安全性。（3）未顯示更好的有效性或安全性的情況下，證明藥物在其他方面對患者護(hù)理作出了重大貢獻(xiàn)。在適用于嚴(yán)重或危及生命的疾病時(shí)，MC to PC通?？紤]方便的治療地點(diǎn)、治療持續(xù)時(shí)間、患者舒適度、較長的給藥間隔等因素，不考慮藥物的治療成本與依從性[9]。
2、 歐盟孤兒藥市場獨(dú)占制度
2.1 歐盟孤兒藥市場獨(dú)占相關(guān)規(guī)定
歐盟《孤兒藥法規(guī)》（EC No 141/2000）確定了孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)與市場獨(dú)占、費(fèi)用減免等優(yōu)惠政策，如孤兒藥可以享受費(fèi)用減免、市場獨(dú)占等政策激勵(lì)。歐盟孤兒藥認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)：用于診斷或預(yù)防嚴(yán)重威脅生命、慢性削弱性疾病，且患病人數(shù)不超過萬分之五；或沒有激勵(lì)措施的情況下，藥物的稅后收益不足以彌補(bǔ)研發(fā)投入。此外，若對某適應(yīng)癥已存在相應(yīng)藥品或治療方法，則新申請上市的孤兒藥應(yīng)證明其具有顯著收益。
在兒科研究方面，根據(jù)法規(guī)EC No 1901/2006，非孤兒藥完成兒科研究并符合相關(guān)規(guī)定，或因適應(yīng)癥只影響成人等原因被豁免兒科研究，無論該藥最終是否可以用于兒童，都可獲得6個(gè)月的補(bǔ)充保護(hù)證書（SPC）用于延長專利；對孤兒藥，完成兒科研究，并將研究結(jié)果反映在相關(guān)文件、包裝中或被豁免兒科研究，可以獲得兩年的獨(dú)占期延長（見圖2）。
《孤兒藥法規(guī)》指出，獲得孤兒藥認(rèn)定的藥物上市后，在不損害知識產(chǎn)權(quán)法或其他歐盟法律等的情況下，歐盟及成員國10年內(nèi)不得針對相同適應(yīng)癥的相同藥物，接受、批準(zhǔn)或延長另一上市申請，除非出現(xiàn)下列情形：原孤兒藥持有人同意；原孤兒藥持有人無法提供足夠數(shù)量的藥品；后續(xù)申請人可以在上市申請中證明產(chǎn)品在安全性、有效性或其他方面具有臨床優(yōu)勢。同時(shí)，如果在第五年底，該孤兒藥不再符合上述認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，尤其是現(xiàn)有證據(jù)證明該孤兒藥已獲得足夠的利潤，沒有理由繼續(xù)維持市場獨(dú)占時(shí)，其市場獨(dú)占期可縮短為6年[10]。不同于一般創(chuàng)新藥新增適應(yīng)癥并具有顯著臨床收益時(shí)增加1年市場獨(dú)占期，孤兒藥新增適應(yīng)癥時(shí)，新適應(yīng)癥將開啟另一個(gè)“10+2”市場獨(dú)占。對孤兒藥，“10+2”市場獨(dú)占與“8+2+1”的常規(guī)保護(hù)同時(shí)運(yùn)行，二者并行不悖[12]。
2.2 孤兒藥市場獨(dú)占的關(guān)鍵要素
2.2.1 相同藥物
2018年，歐盟通過實(shí)施條例（EU）2018/781完善了“相同藥物”的定義。“相同藥物”是指含有與已上市的孤兒藥中一種或多種相似活性物質(zhì)的醫(yī)藥產(chǎn)品，并用于相同的適應(yīng)癥。其中，“相似活性物質(zhì)”（similar active substance）可以是相同活性物質(zhì)，也可以是具有相同主要分子結(jié)構(gòu)特征和作用機(jī)制的活性物質(zhì)，與美國一樣，用途相同的藥物即便在結(jié)構(gòu)上具有微小差異，歐盟也視為“相同藥物”。
2.2.2 臨床優(yōu)勢
與美國孤兒藥規(guī)定相近，歐盟根據(jù)實(shí)施條例（EC）No 847/2000，“臨床優(yōu)勢”是指在有效性、安全性或?qū)颊咦o(hù)理的重大貢獻(xiàn)方面優(yōu)于已上市的孤兒藥。
3、 美國和歐盟孤兒藥市場獨(dú)占制度比較
3.1 共性及差異之處
《孤兒藥法案》與《孤兒藥法規(guī)》頒布以來，歐美孤兒藥認(rèn)定與上市數(shù)量激增。1983—2020年，美國認(rèn)定5 769個(gè)孤兒藥適應(yīng)癥，其中1 039個(gè)成功上市[12]；2000—2020年，歐盟對2 282個(gè)適應(yīng)癥藥物授予了孤兒藥身份，最終220個(gè)上市[13]。《孤兒藥法案》作為世界罕見病用藥政策的基礎(chǔ)，被視為有效衛(wèi)生政策的典范[14]，市場獨(dú)占被認(rèn)為是其中最強(qiáng)有力的激勵(lì)政策。美國與歐盟的罕見病用藥市場獨(dú)占制度核心都是通過額外的市場利潤激勵(lì)制藥企業(yè)研發(fā)，并明確界定了“相同藥物”及“臨床優(yōu)勢”。前者主要考慮藥物結(jié)構(gòu)與用途；后者主要考慮藥品安全性、有效性或?qū)颊咦o(hù)理的重大貢獻(xiàn)。但二者期限不同，美國的罕見病用藥+完成兒科研究能夠獲得7+0.5年的市場獨(dú)占，歐盟可以獲得10+2年；同時(shí)，歐盟在第五年底設(shè)置了評估流程，試圖將獲得足夠利潤的罕見病用藥市場獨(dú)占期收縮至6年。
3.2 存在的問題
3.2.1 相同適應(yīng)癥的界定存在爭議
盡管歐美國家已圍繞罕見病用藥市場獨(dú)占制定并完善了“相同藥物”“臨床優(yōu)勢”等關(guān)鍵要素的界定標(biāo)準(zhǔn)，但仍有新的爭議出現(xiàn)，例如對“相同適應(yīng)癥”覆蓋范圍的爭議。美國巡回法院將其解讀為疾病整體，但目前仍存在爭議，《孤兒藥法案》可能會(huì)進(jìn)一步修訂，將市場獨(dú)占限制在“經(jīng)批準(zhǔn)的用途或適應(yīng)癥”范圍內(nèi)。
3.2.2 市場獨(dú)占保護(hù)作用減弱
市場獨(dú)占制度制定之初，為難以獲得專利保護(hù)的生物制品提供了有力的行政保護(hù)[15]，但隨著專利制度的完善與生物制品數(shù)據(jù)保護(hù)制度的頒布，市場獨(dú)占的保護(hù)作用相對減弱。有研究指出，1985—1994年，美國僅有57%的孤兒藥擁有專利，50%的孤兒藥市場獨(dú)占期超過專利期；1995—2004年，這兩個(gè)數(shù)字變?yōu)?7%與35%；到2005—2014年，87%的孤兒藥擁有專利，僅18%的孤兒藥市場獨(dú)占期超過專利期。可見，專利對孤兒藥的保護(hù)越來越全面，市場獨(dú)占期超過專利期的孤兒藥比例越來越低，對孤兒藥市場競爭的保護(hù)作用越來越弱[15]。
3.2.3 定期評估條款無法發(fā)揮作用
孤兒藥認(rèn)定是針對藥物特定適應(yīng)癥的資格認(rèn)定，同一藥物可通過不同適應(yīng)癥獲得多個(gè)孤兒藥認(rèn)定與市場獨(dú)占，這種模式使一種藥物獲取超額利潤成為可能。對此，歐盟試圖以定期評估的方式平衡企業(yè)利益和公眾利益，但收效甚微。一是雖然法規(guī)指出在第5年底對孤兒藥進(jìn)行評估，但實(shí)際僅評估通過“收入不足以彌補(bǔ)研發(fā)成本”這一路徑獲得認(rèn)定的孤兒藥，而非將所有孤兒藥納入評估范圍。二是“足夠的利潤”這一概念未有明確的界定[16]。
4、 啟示
我國于2022年頒布《藥品管理法實(shí)施條例（征求意見稿）》（以下簡稱《條例》），首次提及市場獨(dú)占期：對首個(gè)批準(zhǔn)上市的兒童專用新品種、劑型和規(guī)格，及增加兒童適應(yīng)癥或用法用量的，給予最長不超過12個(gè)月的市場獨(dú)占期；對批準(zhǔn)上市的罕見病新藥，在藥品上市許可有人承諾保障藥品供應(yīng)情況下，給予最長不超過7年的市場獨(dú)占期，期間不再批準(zhǔn)相同品種上市，藥品上市許可持有人不履行供應(yīng)保障承諾的，終止市場獨(dú)占期。對此，結(jié)合歐美國家市場獨(dú)占制度規(guī)定及其實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，本文提出以下思考與建議。
4.1 明確罕見病用藥市場獨(dú)占適用范圍
《條例》將罕見病用藥的市場獨(dú)占保護(hù)范圍限制在“罕見病新藥”，根據(jù)2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，“新藥”指“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，即“全球新”；根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性，又分為創(chuàng)新藥和改良型新藥[17]。在歐美國家，孤兒藥認(rèn)定資格并未與藥品注冊分類“綁定”，更強(qiáng)調(diào)在本國市場中尚未有相同藥物用于某適應(yīng)癥。目前，我國孤兒藥自主研制市場幾近空白，主要依賴進(jìn)口[18]。罕見病用藥市場獨(dú)占的適用范圍若依照“全球新”，一是對引入國外已上市藥物無法起到激勵(lì)作用；二是專利已過期的“老藥”若無行政保護(hù)作為補(bǔ)償，不會(huì)選擇進(jìn)入中國市場；三是“新藥”的范圍無法鼓勵(lì)我國企業(yè)對已過專利期的藥物進(jìn)行仿制。因此，需結(jié)合我國罕見病用藥國情，明確罕見病用藥市場獨(dú)占的適用范圍，盡快提升罕見病用藥的可及性。
4.2 明晰兒科用藥市場獨(dú)占性質(zhì)
罕見病用藥的市場獨(dú)占是一種初始獨(dú)占，即從藥品上市之日起計(jì)算；兒科用藥的市場獨(dú)占時(shí)間較短，是一種附加獨(dú)占，用于延長其他市場獨(dú)占或?qū)＠?，且不要求研究結(jié)果為陽性，即只要符合相關(guān)兒科研究計(jì)劃，即使最終該藥不可用于兒童，也可以享有兒科用藥市場獨(dú)占。我國《條例》要求藥品可以用于兒童，對企業(yè)而言，開展兒科臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)更大，但最高12個(gè)月的兒童用藥市場獨(dú)占性質(zhì)不明確，若與專利或其他市場獨(dú)占并行，則激勵(lì)效果有限。罕見病大多發(fā)病于兒童期[19]，我國應(yīng)鼓勵(lì)罕見病用藥兒科研究，以滿足兒童患者的臨床需求。在兩種市場獨(dú)占并行的情況下，兒童用藥市場獨(dú)占失去了意義，尤其是當(dāng)開展兒科用藥研究成本高、風(fēng)險(xiǎn)高的情形下，在成人用藥基礎(chǔ)上進(jìn)行超說明書用藥，可能對制藥企業(yè)更有利。因此，應(yīng)明確兒童用藥市場獨(dú)期能否與罕見病用藥市場獨(dú)占期“串聯(lián)”運(yùn)作。
4.3 確定市場獨(dú)占中關(guān)鍵要素的概念及界定標(biāo)準(zhǔn)
第一，明確“相同品種”的定義。《條例》指出，市場獨(dú)占期期間，不再批準(zhǔn)“相同品種”上市，但需進(jìn)一步明確“相同品種”這一概念。例如美國以分子的“活性部分”界定小分子藥物市場獨(dú)占的“相同藥物”，替換了“活性成分”概念，靈活地收縮了界定范圍，擴(kuò)大了孤兒藥市場獨(dú)占的保護(hù)范圍；同時(shí)歐美都以法規(guī)中的定義部分或出臺條例的形式對“相同藥物”作了詳細(xì)規(guī)定。
第二，充分考慮“相同適應(yīng)癥”要素。無論是市場獨(dú)占制度的核心內(nèi)容，還是“相同藥物”的界定，歐美國家均強(qiáng)調(diào)“適應(yīng)癥”這一要素。市場獨(dú)占制度的本質(zhì)是在獨(dú)占期期間，給予特定適應(yīng)癥的市場保護(hù)。相同品種藥品用于其他適應(yīng)癥的上市申請，乃至另一市場獨(dú)占權(quán)的授予，都不應(yīng)受已上市品種市場獨(dú)占期的限制。
第三，制定“臨床優(yōu)勢”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。罕見病用藥激勵(lì)政策的初衷是通過額外的經(jīng)濟(jì)利潤激勵(lì)制藥企業(yè)研發(fā)，提高罕見病用藥可及性。因此，當(dāng)新申請藥物滿足“相同品種”界定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，不應(yīng)直接因市場獨(dú)占而拒絕批準(zhǔn)其上市申請，而是應(yīng)由后續(xù)申請人自證其藥品相比已批準(zhǔn)藥品更具臨床優(yōu)勢。“臨床優(yōu)勢”概念可借鑒歐美國家的成熟經(jīng)驗(yàn)，考慮藥品安全性、有效性或?qū)颊咦o(hù)理的重大貢獻(xiàn)，同時(shí)對相關(guān)數(shù)據(jù)的獲取方式作出要求。
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