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嘉峪檢測網(wǎng) 2023-07-17 09:16
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條款 |
要求 |
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247 |
各部門負責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準、 檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生 |
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248 |
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào) 查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。 |
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249 |
何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏 差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類(如重大、次要偏差)，對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察 |
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250 |
何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準、檢驗方法、操作規(guī) 程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。 |
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251 |
量管理部門應(yīng)當(dāng)負責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件 和記錄 |
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252 |
業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、 自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào) 查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進對產(chǎn) 品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝 |
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253 |
企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括： (一)對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法； (二)調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因； (三)確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生； (四)評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性； (五)對實施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄； (六)確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負責(zé)人； (七)確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。 |
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254 |
施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。 |
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偏差/事件開啟 |
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偏差或事件 |
□偏差 □事件 |
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發(fā)現(xiàn)部門 |
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發(fā)現(xiàn)事件和日期 |
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發(fā)現(xiàn)地點 |
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發(fā)生時間和日期 |
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發(fā)生地點 |
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通知QA的日期/時間 |
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偏差/事件的客觀描述包括涉及到的產(chǎn)品、批次、設(shè)備編號,所違背的SOP規(guī)定等 2015.04.23 11：36 實驗員汪某在做A1原液（批號為：A1201504018B-A1201504023B）卵清蛋白含量測定（酶聯(lián)法）時,內(nèi)部標(biāo)準品結(jié)果為12.0ng/m,公司內(nèi)部SOP規(guī)定的內(nèi)部標(biāo)準品7.5ng/ml計算結(jié)果應(yīng)在5-10ng/ml之間,不符合SOP規(guī)本次實驗無效。 |
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立即采取的緊急措施（如有） 見第2步 |
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2.實施緊急措施(如果需要)
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偏差級別 |
定義 |
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Critical deviation（關(guān)鍵偏差） |
對已上市的產(chǎn)品安全、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量、純度、效力、性能、可靠性、藥效持續(xù)時間等有潛在負面影響的偏差,或?qū)εR床研究有潛在負面影響的偏差,或?qū)е乱粋€質(zhì)量系統(tǒng)重大失敗的偏差。 |
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Major deviation（主要偏差） |
對未上市或者用于臨床研究的產(chǎn)品安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量、純度、效力、性能、可靠性、藥效持續(xù)時間等有一定影響的潛在的負面影響的偏差。這類偏差顯示的系統(tǒng)性失敗影響有限,或偏差在現(xiàn)有程序檢查時發(fā)現(xiàn)并可能再次發(fā)生。 |
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Minor deviation（微小偏差） |
對產(chǎn)品安全、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量、純度、效力、性能、可靠性、藥效持續(xù)時間等沒有或者只有很小的負面影響的偏差,同時不偏離法規(guī)要求或者承諾。 |
附件A中提供了偏差定級的具體舉例。
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偏差/事件編號 |
到期日期 |
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偏差/事件名稱
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偏差調(diào)查信息 |
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（1）對實驗員的調(diào)查 通過與實驗員面談,確認實驗過程中樣品加樣順序及額外等待時間與檢測SOP及試劑盒說明書不完全一致,但是這兩處的不一致并不影響產(chǎn)品檢測結(jié)果,因此不會影響內(nèi)參結(jié)果,并不是偏差的根本原因。同時實驗員指出,卵清蛋白含量檢測標(biāo)準曲線的相關(guān)系數(shù)R2比較低,通常僅有0.95左右,具體見下表：
通過進一步查看卵清蛋白含量檢測過程中的標(biāo)準曲線,發(fā)現(xiàn)該曲線并不是并不是標(biāo)準的一階回歸曲線,而是類似與拋物線的曲線,見下圖：
（2）對試劑盒供應(yīng)商及gsk的咨詢 通過對試劑盒供應(yīng)商的咨詢,廠家建議選擇四元回歸曲線。但目前公司QC的酶標(biāo)儀不具備此功能。查閱gsk意大利工廠的卵清含量檢測Sop發(fā)現(xiàn),意大利工廠采用二階回歸曲線來作為標(biāo)準曲線,即Y=aX2+bX+C,其中a,b,c為常數(shù),Y為卵清蛋白,X為對應(yīng)的吸光度。同天咨詢公司的數(shù)理統(tǒng)計專家得到如下反饋：四參數(shù)模型可以使用較大范圍的ELISA實驗,例如卵清蛋白含量范圍從1ng/ml到1ug/ml范圍,由于胡可效應(yīng),標(biāo)準曲線呈現(xiàn)隨待測樣品濃度增加而吸光度增加幅度越來越小。如下圖：
但在待測樣品濃度范圍較小時,可以使用一階回歸或者二階回歸來你和標(biāo)準曲線,只要其方法誤差在允許范圍內(nèi)即可。 卵清蛋白含量檢測分析方法標(biāo)準曲線類型的確定:公司之前使用一階線性回歸曲線作為標(biāo)準曲線,只要其方法誤差在可接受范圍內(nèi),方法就并非錯誤。內(nèi)參作為實驗有效性的判斷工具,其真實含量為7.5ng/ml,可接受標(biāo)準為5-10ng/ml,即標(biāo)準的回收率為66.7%-133.3%。根據(jù)《分析方法驗證管理規(guī)程》，對于生物學(xué)檢驗,其準確性需要通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析確定,因為該類方法不如儀器分析方法那樣具有重復(fù)性。該管理規(guī)程同時給出儀器分析方法在被分析物不同濃度時建議的標(biāo)準回收率范圍,儀器分析方對于卵清蛋白含量檢測方法,標(biāo)準回收率為66.7%-133.3%是可接受的。 對比相同一次檢測中使用一階回歸與二階回歸你和標(biāo)準曲線,得到下圖：
由圖可看出,二階回歸曲線的標(biāo)準品濃度X‘要比一階線性回歸得到的X要小,而對比表1中的內(nèi)參數(shù)據(jù),可以看出公司卵清蛋白含量檢測中過內(nèi)參結(jié)果絕大多數(shù)均接近標(biāo)準上線,即內(nèi)參檢測結(jié)果偏高。如果可以將標(biāo)準曲線由以及回歸改為二階回歸,即可防止出現(xiàn)由于內(nèi)參大于標(biāo)準上限導(dǎo)致的實驗無效。
使用卵清蛋白含量檢測試劑盒中一組標(biāo)準品及內(nèi)參數(shù)據(jù),使用公司的以及回歸方法以及意大利工廠二階段回歸方法分別計算內(nèi)參結(jié)果。見下表：
由表可以看出,使用二階回歸標(biāo)準曲線R2可以達到0.999以上,表明該標(biāo)準曲線更能代表數(shù)據(jù)的分布方式。同時內(nèi)參與廠家給出的真實值更加接近。因此可以得出結(jié)論,使用二階回歸標(biāo)準曲線更加準確。 |
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根本原因分析 通過以上的調(diào)查分析,可以確定,本偏差發(fā)生的根本原因是:卵清蛋白含量檢測方法使用一階回歸曲線作為標(biāo)注曲線,但該方法二階回歸做標(biāo)準曲線更加準確,即標(biāo)準曲線不充分。 |
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調(diào)查組長/日期 |
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QA評估組長/日期 |
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生產(chǎn)負責(zé)人/日期 |
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質(zhì)量負責(zé)人/日期 |
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5.偏差影響評估
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偏差/事件編號 |
到期日期 |
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偏差/事件名稱 |
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調(diào)查評估 |
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調(diào)查主導(dǎo)部門 |
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確認偏差/事件描述 充分□ 不充分□ |
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是否符合國家法規(guī)或公司執(zhí)照、證書要求 |
是□ 否□ |
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1.產(chǎn)品影響評估 |
有影響或潛在影響□ 無影響□ |
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所用潛在受影響的物料、產(chǎn)品等
產(chǎn)品影響的理由： 由于內(nèi)參不合格電子計算表格回自動生成實驗室不成立的”Fail”,標(biāo)志,并拒絕計算樣品含量結(jié)果,實驗員對于涉及的6批原液的卵清蛋白重新進行了檢測。因此本偏差內(nèi)參不合格不會對檢測結(jié)果造成影響。 |
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2.對質(zhì)量管理體系的影響 |
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偏差/事件對繼續(xù)生產(chǎn)、驗證等其他系統(tǒng)的影響,若無影響請說明理由: 本偏差發(fā)生在QC實驗室,不涉及生產(chǎn)工藝,驗證等系統(tǒng)無影響,對產(chǎn)品穩(wěn)定性考察亦沒有影響,故對質(zhì)量管理體系無不良影響。 |
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調(diào)查組長/日期 |
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QA評估組長/日期 |
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生產(chǎn)負責(zé)人/日期 |
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質(zhì)量負責(zé)人/日期 |
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偏差的兩個重要指標(biāo):偏差調(diào)査處理的及時性是偏差系統(tǒng)能否有效運作的關(guān)鍵因素之一,偏差報告時限以及偏差調(diào)査和處理時限是衡量偏差調(diào)査處理的及時性的兩個關(guān)鍵指標(biāo)。
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CAPA編號 |
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CAPA名稱 |
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問題或潛在風(fēng)險來源 □偏差(偏差編號:_________) □事件(偏差編號:_________) □召回 □CAPA(CAPA編號______) □變更(變更編號:_________) □客戶投訴(編號_________) □產(chǎn)品年度回顧 □自檢 □外部審計 □工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量檢測趨勢 □風(fēng)險評估 □其他_____________ |
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□屬于法規(guī)承諾 □不屬于法規(guī)承若 |
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糾正預(yù)防措施CAPA |
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CAPA行動 |
計劃完成日期 |
負責(zé)人 |
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更改卵清蛋白含量檢測SOP,即將標(biāo)準曲線由一階改為二階回歸 |
xxxx |
xxx |
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（來源于critical的偏差,投訴、法規(guī)承諾和檢查關(guān)鍵缺陷的CAPA必須進行有效性核查）如不需要有效性核查請說明理由 QC部門發(fā)起變更申請,變更后在下一批次的檢查測中使用變更后的方法,由于該方法在調(diào)查階段已經(jīng)過充分的評估和測試,因此后續(xù)不需要進行有效性核查。 |
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CAPA開啟人/日期 |
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CAPA所用人/日期 |
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QA批準人/日期 |
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CAPA編號 |
計劃完成時間 |
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CAPA名稱 |
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CAPA的執(zhí)行情況 □CAPA行動未全部完成 □CAPA行動已全部完成,對應(yīng)的企業(yè)內(nèi)部文件編號或證明性資料（附件清單,包括編號、名稱等）
□申請CAPA關(guān)閉 □CAP還需進行有效性核查
CAPA所有人／日期 |
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□記錄完整、符合SOP要求 □記錄不完整、不符合SOP要求
CAPA文控專員／日期 |
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□同意關(guān)閉 □不同意關(guān)閉(說明理由)
QA批準人／日期 |
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8.CAPA的有效性核查
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CAPA編號 |
計劃完成時間 |
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CAPA名稱 |
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有效性核查通過的要求 |
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有效性核查結(jié)果 |
□通過 □失敗 |
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□CAPA行動完成后規(guī)定的時間內(nèi)是否不再發(fā)生類似的問題
□CAPA行動是否對其他工藝產(chǎn)生不良影響
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□申請CAPA關(guān)閉
□CAPA還需要采取進一步行動（如有，請給出comments）
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CAPA所有人/日期 |
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□記錄完整、符合SOP要求
□記錄不完整、不符合SOP要求
CAPA文控專員／日期 |
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□同意關(guān)閉
□不同意關(guān)閉（說明理由）
QA批準人／日期 |
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Critical(關(guān)鍵偏差)：滿足以下任何一條即可定級為critical |
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1.對以上是產(chǎn)品或用于臨床的產(chǎn)品安全、特性、規(guī)格、純度、效價、存在不利的影響偏差 |
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2.質(zhì)量系統(tǒng)重大缺陷或偶然機會識別的重大缺陷 |
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3.可能導(dǎo)致病人處于污染風(fēng)險 |
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4.無菌測試失敗,包括培養(yǎng)基灌裝試驗 |
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5.在確認過程中,某項程序不符合可接受標(biāo)準 |
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6.在標(biāo)示的儲存條件下,產(chǎn)品在有效期內(nèi)穩(wěn)定性不合格 |
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7.故意違背GMP(例如:偽造數(shù)據(jù)) |
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8.病毒或細菌滅活失敗 |
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9.產(chǎn)品混批和標(biāo)簽錯誤(錯誤的產(chǎn)品名稱和規(guī)格) |
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10.確認用于生產(chǎn)、檢測、和控制產(chǎn)品、設(shè)備、方法的驗證或者在驗證不合格 |
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11.違背許可放行 |
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Major: 滿足以下任何一條即可定級為major |
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1.物料不符合披肩要求或特定的法規(guī)要求,且沒有放行的 |
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2.不符合注冊的標(biāo)準(如:中間過程控制或最終產(chǎn)品質(zhì)量)且沒有放行的物料 |
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3.工序微生物超行動線 |
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4.生產(chǎn)期間A或B級環(huán)境結(jié)果超標(biāo) |
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5.影響產(chǎn)品的注射用水或純化水結(jié)果超標(biāo) |
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6.客戶技術(shù)性投訴的趨勢 |
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7.中間過程參數(shù)控制不符合要求(例如:溫度、壓力、收率) |
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8.中間過程質(zhì)量不符合標(biāo)準(例如:pH、蛋白質(zhì)、效力、雜質(zhì)) |
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9.設(shè)別清潔失敗 |
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10.清潔程序執(zhí)行不符合要求 |
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11.OOS |
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12.使用過期的培養(yǎng)基、試劑、緩沖液等 |
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13.GMP記錄丟失(舉例:批記錄,測試結(jié)果表) |
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14.使用AQL檢查表對包裝產(chǎn)品進行檢查是,結(jié)果超標(biāo) |
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15.成品、半成品、原輔料儲存溫度超標(biāo) |
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16.原輔料或稱產(chǎn)品組分已經(jīng)放行,但發(fā)現(xiàn)問題(如:生產(chǎn)時發(fā)現(xiàn)原輔料中有顆粒) |
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Minor微小偏差 |
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1.C,D級環(huán)境結(jié)果超標(biāo),且不影響產(chǎn)品 |
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2.由于疏忽違背SOP,且不影響產(chǎn)品 |
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3.記錄文件錯誤,且不影響產(chǎn)品 |
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4.不影響工序或產(chǎn)品的設(shè)備故障 |
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5.儲存溫度超溫且不影響產(chǎn)品 |
▲ 表1-偏差調(diào)查開啟
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偏差/事件開啟 |
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偏差或事件 |
□偏差 □事件 |
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發(fā)現(xiàn)部門 |
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發(fā)現(xiàn)事件和日期 |
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發(fā)現(xiàn)地點 |
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發(fā)生時間和日期 |
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發(fā)生地點 |
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通知QA的日期/時間 |
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偏差/事件的客觀描述包括涉及到的產(chǎn)品、批次、設(shè)備編號,所違背的SOP規(guī)定等
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立即采取的緊急措施(如有)
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偏差/事件編號 |
到期日期 |
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偏差/事件名稱
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偏差調(diào)查信息 |
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根本原因分析
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調(diào)查組長/日期 |
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QA評估組長/日期 |
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生產(chǎn)負責(zé)人/日期 |
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質(zhì)量負責(zé)人/日期 |
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偏差/事件編號 |
到期日期 |
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偏差/事件名稱 |
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調(diào)查評估 |
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調(diào)查主導(dǎo)部門 |
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確認偏差/事件描述 充分□ 不充分□ |
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是否符合國家法規(guī)或公司執(zhí)照、證書要求 |
是□ 否□ |
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1.產(chǎn)品影響評估 |
有影響或潛在影響□ 無影響□ |
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所用潛在受影響的物料、產(chǎn)品等
產(chǎn)品影響的理由:
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2.對質(zhì)量管理體系的影響 |
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偏差/事件對繼續(xù)生產(chǎn)、驗證等其他系統(tǒng)的影響,若無影響請說明理由:
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調(diào)查組長/日期 |
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QA評估組長/日期 |
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生產(chǎn)負責(zé)人/日期 |
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質(zhì)量負責(zé)人/日期 |
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CAPA編號 |
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CAPA名稱 |
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問題或潛在風(fēng)險來源 □偏差(偏差編號:_________) □事件(偏差編號:_________) □召回 □CAPA(CAPA編號______) □變更(變更編號:_________) □客戶投訴(編號_________) □產(chǎn)品年度回顧 □自檢 □外部審計 □工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量檢測趨勢 □風(fēng)險評估 □其他_____________ |
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□屬于法規(guī)承諾 □不屬于法規(guī)承若 |
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糾正預(yù)防措施CAPA |
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CAPA行動 |
計劃完成日期 |
負責(zé)人 |
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R不需要有效性核查 □需要有效性核查 (來源于critical的偏差,投訴、法規(guī)承諾和檢查關(guān)鍵缺陷的CAPA必須進行有效性核查)如不需要有效性核查請說明理由
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CAPA開啟人/日期 |
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CAPA所用人/日期 |
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QA批準人/日期 |
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CAPA編號 |
計劃完成時間 |
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CAPA名稱 |
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有效性核查通過的要求 |
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有效性核查結(jié)果 |
□通過 □失敗 |
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□CAPA行動完成后規(guī)定的時間內(nèi)是否不再發(fā)生類似的問題
□CAPA行動是否對其他工藝產(chǎn)生不良影響
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□申請CAPA關(guān)閉 □CAPA還需要采取進一步行動 |
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CAPA所有人/日期 |
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□記錄完整、符合SOP要求 □記錄不完整、不符合SOP要求
CAPA文控專員／日期 |
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□同意關(guān)閉 □不同意關(guān)閉(說明理由)
QA批準人／日期 |
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來源：注冊圈
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