一、 前言
美國(guó)FDA員工政策與程序手冊(cè)《MAPP 5019.1注射劑中允許的過(guò)量容量和含量》第1修訂版【MAPP 5019.1 Rev 1 Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products】于2021年12月22日發(fā)布，并于2022年1月28日生效。
該手冊(cè)發(fā)布目的在于避免用藥錯(cuò)誤。如果注射劑中有過(guò)度的過(guò)量藥品，在取出一個(gè)單位劑量后，剩余藥品則可能會(huì)被組合到第二個(gè)單位劑量中，從而增加產(chǎn)品污染和提高血液傳輸風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，如果注射劑中藥品不足量，無(wú)法取出一個(gè)單位劑量，則會(huì)導(dǎo)致給藥劑量不夠，從而影響療效。
因此，注射劑每瓶總含量（gross content per vial）便成為藥品申報(bào)資料的審核關(guān)注點(diǎn)，不少企業(yè)收到關(guān)于這方面的缺陷信。
案例1：
注射液的灌裝量不滿足USP<1151>規(guī)定的過(guò)量灌裝體積（目標(biāo)灌裝量20.60mL，偏差1.50%，則最小灌裝量為20.60mL×98.5%=20.29mL，小于按USP<1151>針對(duì)20mL的過(guò)量灌裝為0.60mL計(jì)算的最小灌裝量20mL+0.60mL=20.60mL），被要求修改目標(biāo)灌裝量和行動(dòng)限，或者根據(jù)USP<697>提供可抽取體積數(shù)據(jù)來(lái)證明最小灌裝量的合理性。
案例2：
注射劑成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有包含每瓶總含量，被要求增加。
那么，每瓶總含量又該怎么建立呢? 與注射劑的灌裝量又有什么聯(lián)系呢？
本文根據(jù)FDA相關(guān)指南和課件對(duì)每瓶總含量的建立進(jìn)行了梳理和簡(jiǎn)要介紹，以供探討。
二、 參考指南及術(shù)語(yǔ)
參考指南
|
文件名
|
生效時(shí)間
|
|
MAPP 5019.1 Rev 1 Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products
|
2023.01.28
|
|
MAPP 5019.2 Assessment of the Appropriate Net Container Content for Injectable Drug and Biological Products
|
2022.06.06
|
|
Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products
|
June 2015
|
術(shù)語(yǔ)：
可抽取體積【Deliverable Volume (mL per vial)】：即液體制劑或固體制劑復(fù)溶/稀釋后，按照USP<697>注射劑容器含量中的操作程序，能從原容器中轉(zhuǎn)移出的體積。
凈容器含量【Net Container Content (mL or mg)】：（又名標(biāo)示每瓶灌裝量），指21 CFR 201.51(g)規(guī)定的凈含量。凈容器含量在標(biāo)簽上應(yīng)顯著顯示。注射劑應(yīng)標(biāo)識(shí)為：（1）液體-凈容器含量應(yīng)表達(dá)為體積（如mL）,（2）固體-凈容器含量應(yīng)表達(dá)為重量（如mg）。
此外，對(duì)于注射液，若可抽取體積滿足USP<697>，則滿足凈容器含量。
總含量【Gross Content (mL or mg)】：（1）對(duì)于液體制劑，指灌裝到每瓶的體積，包括過(guò)量體積，（2）對(duì)于固體制劑凍干粉，指灌裝到每瓶的原料藥或蛋白質(zhì)的重量，包括過(guò)量重量。
三、 總含量標(biāo)準(zhǔn)的建立
1.過(guò)量體積【Excess Volume】
在介紹總含量標(biāo)準(zhǔn)建立前，先介紹過(guò)量體積【Excess Volume】，過(guò)量體積會(huì)用于總含量的計(jì)算。美國(guó)藥典USP<1151>提供了流動(dòng)液體和粘性液體的建議灌裝體積，見(jiàn)下表。通常，USP<1151>推薦的過(guò)量體積足以滿足可抽取和給藥的標(biāo)示體積。
|
Labeled Size
(mL)
|
Recommended Excess Volume
|
|
For Mobile Liquids (mL)
|
For Viscous Liquids (mL)
|
|
0.5
|
0.10
|
0.12
|
|
1.0
|
0.10
|
0.15
|
|
2.0
|
0.15
|
0.25
|
|
5.0
|
0.30
|
0.50
|
|
10.0
|
0.50
|
0.70
|
|
20.0
|
0.60
|
0.90
|
|
30.0
|
0.80
|
1.20
|
|
50.0 or more
|
2%
|
3%
|
2.MAPP 5019.1注射劑的總含量計(jì)算公式
對(duì)于液體制劑：
Net container content + required excess volume per USP<1151> (mL) = lower limit of the acceptance criterion of gross content test
凈容器含量+USP<1151>規(guī)定的過(guò)量體積（mL）=總含量測(cè)試的可接受標(biāo)準(zhǔn)下限
Maximum fill volume (mL) = upper limit of the acceptance criterion of gross content test
最大灌裝體積（mL）=總含量測(cè)試的可接受標(biāo)準(zhǔn)上限
對(duì)于固體制劑：
Labeled concentration (mg/mL) after reconstitution/constitution x total volume after reconstitution/constitution = lower limit of the acceptance criterion of gross content test
復(fù)溶/稀釋后標(biāo)示濃度(mg/mL) × 復(fù)溶/稀釋后總體積 =總含量測(cè)試的可接受標(biāo)準(zhǔn)下限
Labeled concentration (mg/mL) after reconstitution/constitution x upper limit of assay or protein specification (e.g., 110%) x total volume after reconstitution/constitution = upper limit of the acceptance criterion of gross content test.
復(fù)溶/稀釋后標(biāo)示濃度(mg/mL) × 含量或蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的上限（如110%）=總含量測(cè)試的可接受標(biāo)準(zhǔn)上限
3.MAPP 5019.1課件案例
2022年9月20日的仿制藥發(fā)展促進(jìn)會(huì)議中，Hongna Wang博士通過(guò)MAPP 5019.1課件（https://www.fda.gov/media/166583/download）對(duì)總含量標(biāo)準(zhǔn)的建立進(jìn)行了視頻講解（視頻鏈接：https://youtu.be/HJWVnSnICmg。時(shí)間段約為：00:58:30-01:43:44）。課件對(duì)注射用液體制劑和固體制劑分別進(jìn)行了案例分析，介紹了成品和在制品標(biāo)準(zhǔn)中總含量的建立。
案例1-注射液總含量標(biāo)準(zhǔn)制定
案例2-注射用固體制劑總含量標(biāo)準(zhǔn)制定
四、 小結(jié)
簡(jiǎn)言之，注射劑的總含量應(yīng)滿足：下限為可抽取到的標(biāo)示量，上限為避免過(guò)度過(guò)量灌裝體積或復(fù)溶/稀釋后不超過(guò)原料藥/蛋白質(zhì)含量標(biāo)準(zhǔn)的上限。
同時(shí)，最小/最大灌裝體積/重量應(yīng)根據(jù)計(jì)算出的總含量限度確定，最小灌裝體積/重量不應(yīng)小于總含量的下限，最大灌裝體積/重量不應(yīng)超過(guò)總含量的上限。
最后，F(xiàn)DA建議在放行時(shí)將每瓶總含量作為藥品標(biāo)準(zhǔn)之一進(jìn)行評(píng)估，以確保符合21 CFR 201.51（g）規(guī)定的注射藥品灌裝量要求。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
