目的：通過比對(duì)分析提出工作建議，為國(guó)內(nèi)無菌生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步提升無菌管理水平提供借鑒。
方法：介紹最新版歐盟無菌藥品附錄的一些主要變化點(diǎn)，對(duì)比分析歐盟和我國(guó)在無菌藥品方面的異同。
結(jié)果與結(jié)論：歐盟無菌附錄在適用范圍、污染控制體系(CCS)、環(huán)境監(jiān)測(cè)和工藝監(jiān)測(cè)、部分生產(chǎn)和生產(chǎn)具體技術(shù)等方面較原有版本和我國(guó)要求有較大提升。國(guó)內(nèi)無菌生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視歐盟無菌附錄的變化，逐步加強(qiáng)無菌管理，大力推進(jìn)無菌生產(chǎn)企業(yè)的國(guó)際化進(jìn)程。
無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥[1]，相對(duì)于口服制劑，無菌藥品的給藥方式多為注射給藥，且患者使用范圍多為急、重癥，屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域，因此各國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)均建立了專門的章節(jié)或附錄對(duì)無菌藥品的生產(chǎn)提出了專門要求。
歐盟作為歐洲國(guó)家的政治經(jīng)濟(jì)聯(lián)合體，兼有超國(guó)家聯(lián)邦政體和國(guó)際組織的雙重屬性，其各項(xiàng)事務(wù)的治理議案絕大多數(shù)都是通過協(xié)商和博弈達(dá)成共識(shí)才得以通過，藥品監(jiān)管領(lǐng)域也是如此[2]，其所發(fā)布的相關(guān)藥品檢查要求考慮了不同發(fā)展水平成員國(guó)的實(shí)際狀況，可供借鑒之處頗多，值得深入研究和分析。
2022 年8 月22 日，歐盟發(fā)布GMP 附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》(以下簡(jiǎn)稱歐盟附錄)指南最終版，并定于2023 年8 月25日實(shí)施(第8.123 條的最后實(shí)施期限為2024 年8 月25 日)[3]，本版附錄與上一版相比，發(fā)生了較大的變化，可能會(huì)對(duì)國(guó)內(nèi)有國(guó)際接軌需求的無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)生較大的影響。通過前期的對(duì)比工作，發(fā)現(xiàn)我國(guó)現(xiàn)行GMP 對(duì)無菌藥品的要求與上一版本歐盟附錄要求基本相同，本文主要通過分析新版《無菌藥品生產(chǎn)》附錄更新的內(nèi)容進(jìn)行分析與總結(jié)，以期為藥品檢查工作中無菌檢查關(guān)注點(diǎn)提供思路，同時(shí)也為國(guó)內(nèi)無菌生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步提升無菌管理水平提供借鑒。
1、法規(guī)概況
歐盟GMP 附錄1“無菌藥品生產(chǎn)”于1971 年首次出版。往后陸續(xù)進(jìn)行了多次修訂，2003 年5 月30 日發(fā)布了修訂版，2005 年和2007 年，調(diào)整了潔凈室分級(jí)表，新增培養(yǎng)基模擬灌裝、生物負(fù)載監(jiān)測(cè)和西林瓶軋蓋相關(guān)指南。本次修訂版本為在2007 版基礎(chǔ)上的修訂與完善，該版本在正式發(fā)布前經(jīng)歷了多輪的征求意見。該版本除8.123 條款于2024 年8 月25 日實(shí)施外(凍干機(jī)部分，為培訓(xùn)和實(shí)施留出足夠的時(shí)間)，將于2023年8 月25 日實(shí)施[3]。本次修訂的主要原因是GMP/GDP 檢查員工作組合PIC/S 委員會(huì)共同建議對(duì)現(xiàn)行版附錄1 無菌藥品生產(chǎn)進(jìn)行修訂，以反映監(jiān)管和生產(chǎn)環(huán)境的變化。新附錄闡明了生產(chǎn)企業(yè)如何通過使用ICH Q9 和Q10 指南中的新型工具，加深對(duì)工藝的理解。本次修訂還考慮了其他GMP 章節(jié)和附錄以及其它法規(guī)文件中的相關(guān)變更、考慮了一些技術(shù)的進(jìn)步，力爭(zhēng)保證一致性，消除歧義。
本次修訂是對(duì)當(dāng)前版本的重大改進(jìn)，并突出了PIC/S、EMA 和WHO 之間的巨大合作。可以看出，附錄1 修訂發(fā)布后對(duì)全球藥品生產(chǎn)和其它無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，可能達(dá)到的影響力將是非常普遍的。
2、主要變化點(diǎn)解析
2.1整體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化
本版附錄對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，新版附錄由2007 年版的16頁增加到了57 頁，目錄的比對(duì)詳見表1。
表1 新版附錄目錄變化對(duì)比表
新版附錄調(diào)整了整體結(jié)構(gòu)，邏輯性方面更強(qiáng)，將無菌制備、滅菌、除菌過濾等歸入生產(chǎn)和具體生產(chǎn)技術(shù)的章節(jié)項(xiàng)下，新增公用設(shè)施章節(jié)，強(qiáng)調(diào)了高風(fēng)險(xiǎn)公用設(shè)施要求的同時(shí)建立專門子章節(jié)明確了無菌生產(chǎn)過程用水、氣、真空等的要求。新增藥品質(zhì)量體系(PQS)章節(jié)，要求將有效的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)納入產(chǎn)品生命周期的各個(gè)方面，正確識(shí)別和理解產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。在原有各章節(jié)中也進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)化，更利于企業(yè)的理解和執(zhí)行。
2.2范圍的拓展
本版附錄在范圍章節(jié)規(guī)定：“無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)涵蓋多種無菌產(chǎn)品類型(原料藥，輔料，內(nèi)包裝材料和成品制劑)，包裝規(guī)格(單劑量到多劑量)，工藝(從高度自動(dòng)化系統(tǒng)到手動(dòng)工藝)和技術(shù)(如生物技術(shù)、傳統(tǒng)小分子生產(chǎn)系統(tǒng)和密閉系統(tǒng))。”該范圍與國(guó)內(nèi)藥品GMP 附錄1 所列“本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程”相比，擴(kuò)大了適用范圍，將無菌輔料及內(nèi)包材類納入附錄管理。同時(shí)也明確該附錄可用于支持其他非無菌但須控制和減少微生物、微粒和內(nèi)毒素/熱原污染的產(chǎn)品的生產(chǎn)。
2.3污染控制體系(CCS)
ICH Q10 制藥質(zhì)量體系中關(guān)于控制策略的定義為“根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解而產(chǎn)生的一系列保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計(jì)劃的控制”。藥物與醫(yī)療保健科學(xué)協(xié)會(huì)(PHSS)在2014 年8 月發(fā)布的《Control Strategy in Manufacture of Sterile Pharmaceutical/Drug Products，Whitepaper(無菌藥品生產(chǎn)控制策略白皮書)》[4]提到了控制策略應(yīng)該包含制造控制策略、質(zhì)量控制策略和污染控制策略。
歐盟無菌附錄在2017 年和2022 年的征求意見稿[5]中將污染控制體系(CCS)作為新術(shù)語引入，本版附錄正文中有50 余次關(guān)于CCS 的描述，其將CCS 定義為源于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解得出的針對(duì)微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的一系列有計(jì)劃的控制措施，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?？刂拼胧┛砂?，原料藥和制劑的物料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，廠房設(shè)施設(shè)備的操作條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)方法和監(jiān)控頻次。
CCS 并不是法規(guī)的新要求，歐盟附錄只是對(duì)現(xiàn)有要求的正式化和一些整合，涵蓋了從廠房設(shè)施公用工程的建設(shè)到日常運(yùn)維、生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)到實(shí)施、設(shè)備的選型和使用、物料的篩選和管控、人員的培訓(xùn)和管理、清潔消毒的策略、監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等全過程。要求不僅僅是對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證、程序等相關(guān)信息的簡(jiǎn)單收集和羅列，而是需要對(duì)控制策略的有效性和合理性的一個(gè)持續(xù)性評(píng)估，要求形成一個(gè)總結(jié)性、周期性、實(shí)時(shí)更新的文件體系。CCS 文件的形成要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的工藝有深入的了解，才能分析出各環(huán)節(jié)潛在的污染可能性，從而達(dá)到污染控制的目的。
2.4部分關(guān)鍵章節(jié)的變化
2.4.1 廠房
廠房章節(jié)包含了總論、屏障技術(shù)、潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認(rèn)和消毒四個(gè)部分。
屏障技術(shù)部分增加了大量的條款對(duì)隔離器及RABS 的工藝設(shè)計(jì)、手套檢漏及清潔消毒、內(nèi)部的凈化消毒要求進(jìn)行了規(guī)定。其中，隔離器的使用由上一版本和我國(guó)附錄要求的D 級(jí)變化為開放式隔離器的環(huán)境通常應(yīng)至少為C 級(jí)，封閉式隔離器的背景應(yīng)至少為D 級(jí)，背景級(jí)別的確定應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并在CCS 中論證合理性。
潔凈室和潔凈空氣設(shè)備的確認(rèn)部分對(duì)潔凈室各級(jí)別允許的微粒總數(shù)和最大微生物污染水平進(jìn)行了優(yōu)化，與上一版本及我國(guó)2010 版藥品GMP 附錄1 無菌藥品最大的變化為：在微?？刂品矫?，一是對(duì)于A、B 級(jí)區(qū)，在CCS 或歷史趨勢(shì)中有說明的情況下，可以考慮包括5 靘微粒的分級(jí)，在標(biāo)準(zhǔn)中未做標(biāo)準(zhǔn)限值定義；二是對(duì)于D 級(jí)區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，沒有做出預(yù)先的標(biāo)準(zhǔn)限度，生產(chǎn)企業(yè)需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)建立動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)限度標(biāo)準(zhǔn)。在最大微生物污染控制方面，一是現(xiàn)行法規(guī)及上一版歐盟無菌附錄，均不要求潔凈室分級(jí)時(shí)進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)，本版本附錄要求在潔凈室分級(jí)和日常動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中均要進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)；二是A 級(jí)各類微生物的檢出限度由原來的＜1 調(diào)整為無微生物生產(chǎn)(No growth)；三是強(qiáng)調(diào)沉降碟的暴露時(shí)間應(yīng)基于回收率研究。
2.4.2 人員
本版本在人員方面的要求主要的變化在于明確了進(jìn)入人員的基本要求：無監(jiān)督進(jìn)入應(yīng)僅限于經(jīng)過適當(dāng)資質(zhì)確已通過更衣評(píng)估并參與過成功APS 的人員，強(qiáng)調(diào)了準(zhǔn)入資質(zhì)的動(dòng)態(tài)管理，在取消資質(zhì)后重新獲得資格的在培訓(xùn)要求等。人員著裝方面，強(qiáng)調(diào)B 級(jí)區(qū)應(yīng)佩戴無菌眼罩(或護(hù)目鏡)，在穿工作服時(shí)佩戴的無菌手套之外再佩戴另一幅無菌手套，并將袖口塞入外層手套中。
2.4.3 生產(chǎn)和具體生產(chǎn)技術(shù)
本章節(jié)為該版附錄中內(nèi)容最多的一個(gè)章節(jié)，涵蓋了各類滅菌技術(shù)、無菌產(chǎn)品制備和終處理以及非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾等內(nèi)容。該章節(jié)引入了一些新的生產(chǎn)技術(shù)或術(shù)語，如使用前滅菌后完整性測(cè)試(PUPSIT)和一次性系統(tǒng)(SUS)。
附錄中要求無菌過濾器組件的完整性應(yīng)在使用前通過完整性測(cè)試(使用前滅菌后完整性測(cè)試，PUPSIT)進(jìn)行核實(shí)，檢查由于過濾器使用前準(zhǔn)備造成的損壞和完整性降低。我國(guó)現(xiàn)行GMP 對(duì)濾器完整性的要求是除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。完整性測(cè)試節(jié)點(diǎn)要求的變化對(duì)過濾系統(tǒng)的組成提出了新的挑戰(zhàn)，滅菌后使用前的濾器組件視為無菌系統(tǒng)，過濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)避免完整性檢測(cè)過程(檢測(cè)用溶劑、氣體等)不引入新的污染風(fēng)險(xiǎn)。
SUS 系統(tǒng)因其安全性、生產(chǎn)靈活性、成本低等眾多優(yōu)勢(shì)廣泛運(yùn)用到了生物制品行業(yè)[6]，歐盟將SUS 的相關(guān)要求納入了本版無菌藥品附錄。附錄對(duì)SUS 的特定風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了列舉并要求應(yīng)將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)作為CCS 的一部分予以評(píng)估，要求評(píng)估SUS 的溶出物、浸出物對(duì)產(chǎn)品的影響，要求建立接受標(biāo)準(zhǔn)及人工處理操作等。
2.4.4 無菌工藝模擬(APS)
無菌工藝模擬(APS)為本版附錄的新增章節(jié)，2007 版的附錄及我國(guó)的GMP 附錄中關(guān)于APS 只有兩個(gè)條款的描述，主要為驗(yàn)證頻次和結(jié)果判斷的要求。后續(xù)我國(guó)發(fā)布了《無菌工藝模擬實(shí)驗(yàn)指南(無菌制劑)》[7]，該指南對(duì)模擬實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、周期等進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，主要差異：模擬周期除常規(guī)的周期要求外，強(qiáng)調(diào)在停產(chǎn)前、長(zhǎng)時(shí)間閑置或生產(chǎn)線退役或移動(dòng)位置之前，應(yīng)考慮在最后一個(gè)生產(chǎn)批次之后進(jìn)行APS。培養(yǎng)結(jié)果的目標(biāo)應(yīng)為無微生物生長(zhǎng)，任何被污染的單元應(yīng)判定APS 失敗并進(jìn)行調(diào)查，并應(yīng)進(jìn)行足夠數(shù)量的連續(xù)成功的重復(fù)APS(通常至少3 次)以證明工藝已恢復(fù)到受控狀態(tài)。
3、法規(guī)變化對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的啟示
3.1建立CCS 體系文件
國(guó)內(nèi)部分學(xué)者已對(duì)CCS 體系進(jìn)行了研究與思考，李棟蕓[8]認(rèn)為制定CCS 需要深厚的技術(shù)和工藝知識(shí)，需要藥品生產(chǎn)企業(yè)工程、設(shè)備、生產(chǎn)、QA、QC、物料管理相關(guān)人員甚至供應(yīng)商的參與，結(jié)合產(chǎn)品的工藝流程和特點(diǎn)，從多方面分析污染來源，制定污染控制策略。李國(guó)瓊[9]等學(xué)者從凍干粉針劑生產(chǎn)工藝過程入手，從源頭控制、時(shí)間限制、隔離保護(hù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)進(jìn)行CCS 具體闡述分析，可為無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)制定CCS 分析提供一些其實(shí)。
污染控制策略不是一次性行為，應(yīng)定期對(duì)生產(chǎn)過程中的變更、偏差、關(guān)鍵參數(shù)趨勢(shì)等進(jìn)行回顧，并根據(jù)趨勢(shì)不斷更新控制策略，才能持續(xù)提升無菌保證水平，提高產(chǎn)品質(zhì)量及用藥安全性。
3.2注重過程監(jiān)測(cè)與數(shù)據(jù)分析
無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)是一項(xiàng)復(fù)雜的活動(dòng)，需要特定的控制和措施來確保產(chǎn)品質(zhì)量，僅通過檢測(cè)不能保證產(chǎn)品的無菌性。歐盟無菌藥品附錄強(qiáng)調(diào)對(duì)監(jiān)測(cè)過程產(chǎn)生的各類數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過程發(fā)生的各類變更、偏差進(jìn)行定期的回顧，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)以達(dá)到提前糾正預(yù)防的目的。企業(yè)應(yīng)重視數(shù)據(jù)的應(yīng)用，使各類數(shù)據(jù)服務(wù)于質(zhì)量提升。
3.3硬件方面的改造
歐盟認(rèn)為，高標(biāo)準(zhǔn)的硬件可避免人員操作的隨意性[10]。新版歐盟無菌藥品附錄引入了大量的新的生產(chǎn)技術(shù)和硬件要求，企業(yè)應(yīng)基于產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，適時(shí)選擇合適的新技術(shù)改造現(xiàn)有車間。對(duì)于新建企業(yè)，車間設(shè)計(jì)過程就應(yīng)按照QRM 原則進(jìn)行管理，前瞻性的發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，通過考慮附錄對(duì)硬件的相關(guān)要求，結(jié)合產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)。
4、結(jié)語
歐盟的無菌藥品附錄有著普遍的影響力，繼該附錄更新后，PIC/S 于2022 年9 月更新了無菌藥品附錄、WHO 于2022年12 月更新了無菌藥品附錄，上述更新的無菌藥品附錄在結(jié)構(gòu)、關(guān)鍵內(nèi)容上保持了與歐盟無菌藥品附錄的一致性。目前我國(guó)通過歐盟GMP 認(rèn)證的無菌制劑企業(yè)數(shù)量仍較少，本研究對(duì)歐盟無菌藥品附錄中主要的變化點(diǎn)進(jìn)行了簡(jiǎn)要分析，并對(duì)該附錄可能對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)造成的影響進(jìn)行了討論，以期給企業(yè)一些指導(dǎo)。企業(yè)通過對(duì)法規(guī)進(jìn)一步的學(xué)習(xí)與解析，分析自己在無菌管理方面存在的差距并不斷完善，可以促進(jìn)國(guó)內(nèi)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的無菌保障水平提升，加速走出國(guó)門。
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