2020版《中國藥典》9015 藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則中首次新增了關(guān)于共晶的內(nèi)容：由兩種或兩種以上的化學(xué)物質(zhì)共同形成的晶態(tài)物質(zhì)被稱為共晶物，共晶物屬晶型物質(zhì)范疇。
1、共晶優(yōu)勢
共晶在不改變藥物作用靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上顯著改善API的理化性質(zhì)，如熔點(diǎn)、溶解度、滲透性、穩(wěn)定性、生物利用度和機(jī)械性能等。共晶能夠使藥物的固體形態(tài)更豐富，尤其是對于無定型、非解離或pKa較低的活性藥物成分，共晶是改變藥物固體形態(tài)的一種重要手段。
2、共晶制備方法
共晶篩選是確定共晶形成物（CCF）的候選者是否能和已知的API進(jìn)行結(jié)晶的實(shí)驗(yàn)過程。藥物共晶篩選的技術(shù)方法有很多，常用的有高通量結(jié)晶篩選技術(shù)、超臨界流體增強(qiáng)噴霧技術(shù)、溶液法、研磨法等。除此之外，還有基于劍橋晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的篩選法、熱力學(xué)方法（熱臺顯微篩選法、差示掃描量熱法）、混懸液結(jié)晶篩選法等。
3、共晶專利突破
共晶在不改變原料藥化學(xué)性質(zhì)和生物活性的前提下，具有改善藥物特性和治療作用的特殊潛力。這一特性使共晶成為藥物開發(fā)領(lǐng)域的一個重要分支。通過選擇合適的共晶形成物，篩選新的能改善API理化性質(zhì)的共晶，其固體結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，因此可申請專利保護(hù)。雖然有一些軟件可以用于預(yù)測共晶的形成，但由于共晶的復(fù)雜性和多變性，只能通過反復(fù)試驗(yàn)，因此共晶并不存在顯而易見性，所有新發(fā)現(xiàn)的且未報(bào)道過的共晶一般都可獲得專利授權(quán)。
4、上市共晶藥物案例
沙庫巴曲(sacubitri)是腦啡肽酶抑制劑，纈沙坦是血管緊張素II受體阻斷劑。由沙庫巴曲鈉與纈沙坦鈉組成的共晶藥物沙庫巴曲-纈沙坦三鈉半五水合物(代號LCZ696)，商品名為Entresto，于2015年作為抗心衰藥物獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，成為第一個腦啡肽酶-血管緊張素II受體雙重抑制劑類藥物。該藥物于2017年獲得我國國家藥審中心的批準(zhǔn)，進(jìn)口商品名為諾欣妥。2021年6月，諾欣妥的高血壓適應(yīng)癥在我國獲批，成為目前唯一能夠全程治療心血管前期危險(xiǎn)因素(高血壓)到心血管終末端危險(xiǎn)因素(心衰)的新型藥物。上市以來，該藥物在臨床治療方面取得了令人矚目的效果，表現(xiàn)出優(yōu)異的有效性和安全性。
圖：LCZ696的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
沙庫巴曲纈沙坦鈉并非簡單地將沙庫巴和纈沙坦物理混合，而是沙庫巴曲陰離子、纈沙坦陰離子、鈉陽離子和水分子以1:1:3:2.5的摩爾比形成的穩(wěn)定共晶體復(fù)合物。
諾欣妥進(jìn)入體內(nèi)后，釋放出沙庫巴曲和纈沙坦，分別作用于利尿肽系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。沙庫巴曲通過抑制利尿鈉肽降解，使得利尿肽保持較高的生理活性，從而引起血管舒張，血壓下降；纈沙坦通過抑制血管緊張素受體II阻斷血管收縮。沙庫巴曲和纈沙坦形成共晶后，可以產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，起到更強(qiáng)的抗心衰效果。
LCZ696作為共晶物，在制劑學(xué)有以下特點(diǎn): (1)結(jié)晶型原料藥，穩(wěn)定性更好，且沙庫巴曲和纈沙坦為固定的1:1摩爾比，便于投料、混合等制劑工藝的開展和控制；(2）沙庫巴曲游離酸為油狀物，成鹽后吸濕性強(qiáng)，制劑學(xué)成藥性較差，生成LCZ696共晶物后可解決吸濕性問題，提高了成藥性。
參考文獻(xiàn)：
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