行業(yè)指南草案
本指南草案定稿后，將代表美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA或管理局）當(dāng)前對(duì)該主題的看法。本指南不賦予任何人任何權(quán)利，也不對(duì)FDA或公眾具有約束力。如果替代方法滿足適用法令和法規(guī)的要求，您可以使用替代方法。如需討論替代方法，請聯(lián)系標(biāo)題頁上列出的負(fù)責(zé)本指南的FDA工作人員。
1、引言
由于人體細(xì)胞治療1或基因治療2（CGT）產(chǎn)品的復(fù)雜性，生產(chǎn)變更的管理對(duì)這些產(chǎn)品具有諸多挑戰(zhàn)。我們（FDA），向您，CGT產(chǎn)品的研究性新藥申請（INDs）的申請人和生物制品許可申請（BLAs）的申請人，提供有關(guān)產(chǎn)品可比性和研究性和許可CGT產(chǎn)品的生產(chǎn)變更管理的建議。本指南的目的是提供FDA在以下方面的當(dāng)前思路：1）基于生命周期方法的CGT產(chǎn)品生產(chǎn)變更的管理和報(bào)告；2）可比性研究，以評(píng)估生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
一般而言，F(xiàn)DA的指南文件不具有法律強(qiáng)制性。相反，指南中僅說明了 FDA目前對(duì)該主題的看法，僅供參考，除非引用了特定的法規(guī)或法律要求。在指南中使用“應(yīng)該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是必需的。
（注釋：1.在本指南中，"細(xì)胞治療產(chǎn)品"包括某些含有活細(xì)胞的組織工程醫(yī)療產(chǎn)品（在本指南中稱為 TEMPs）（見本指南第VI節(jié)），受《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（PHS）第 351 節(jié)（42 U.S.C. 262）的管制。2 基因治療療法旨在修改或操縱基因的表達(dá)或改變活細(xì)胞的生物特性，以用于治療。FDA 通常認(rèn)為人類基因治療產(chǎn)品包括所有通過轉(zhuǎn)錄或翻譯轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)或通過特異性改變宿主(人類)基因序列而產(chǎn)生作用的產(chǎn)品?；蛑委煯a(chǎn)品的一些例子包括核酸、轉(zhuǎn)基因微生物（如病毒、細(xì)菌、真菌）、用于人類基因組編輯的工程位點(diǎn)特異性核酸酶和體外轉(zhuǎn)基因人類細(xì)胞。）
2、背景
細(xì)胞治療或基因治療（CGT）產(chǎn)品受現(xiàn)行生物制品框架規(guī)管。CGT產(chǎn)品的生產(chǎn)和控制通常會(huì)受到獨(dú)特因素的影響，包括對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的了解有限、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)有限、起始原料有限且可變、產(chǎn)品數(shù)量有限、生產(chǎn)工藝復(fù)雜以及產(chǎn)品保質(zhì)期有限。與其他生物制品相比，CGT產(chǎn)品的這些方面可能使生產(chǎn)變更的管理更具挑戰(zhàn)性。
CGT產(chǎn)品制造商可能出于各種原因?qū)で髮?shí)施生產(chǎn)變更，包括提高產(chǎn)品質(zhì)量、擴(kuò)大生產(chǎn)或提高生產(chǎn)效率。生產(chǎn)變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)根據(jù)制造商的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程進(jìn)行前瞻性評(píng)估（參考文獻(xiàn)1、2）。我們注意到，雖然產(chǎn)品質(zhì)量的提高總是可取的，也是值得鼓勵(lì)的，但如果可比性研究結(jié)果表明產(chǎn)品質(zhì)量的提高表明在有效性和/或安全性方面有顯著的益處，則變更前和變更后的產(chǎn)品可能是不同的產(chǎn)品，因此不具有可比性。
（杜博士點(diǎn)評(píng)：某些情況下，申請人旨在強(qiáng)調(diào)可比，但實(shí)際存在不可比的情況，可以理解為是improvement（改良），則認(rèn)為是不同的產(chǎn)品，對(duì)廠家/申請人而言是新的產(chǎn)品且也是一件好事情，是一種改良的產(chǎn)品。）
無論產(chǎn)品開發(fā)處于哪個(gè)階段，都應(yīng)對(duì)所有類型的生產(chǎn)變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表明生產(chǎn)變更有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)進(jìn)行可比性研究，以評(píng)估擬議生產(chǎn)變更的影響。使用分析方法很難全面描述CGT產(chǎn)品的特性，在某些情況下，僅靠分析研究可能不足以得出可比性結(jié)論。在這種情況下，來自非臨床研究的額外數(shù)據(jù)可能有助于支持可比性。否則，可能需要進(jìn)行額外的臨床研究。
在可比性研究中充分評(píng)估生產(chǎn)變更所需的分析評(píng)估程度通常隨臨床和產(chǎn)品開發(fā)階段的增加而增加，并應(yīng)得到關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）知識(shí)（參考文獻(xiàn)3）、積累的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)作用機(jī)理（MOA）的進(jìn)一步了解的支持。對(duì)于許可產(chǎn)品和在研產(chǎn)品，在設(shè)計(jì)可比性研究之前，評(píng)估生產(chǎn)變化的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。對(duì)于許可產(chǎn)品，申請人必須評(píng)估"已批準(zhǔn)的許可申請中確定的產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、設(shè)備、設(shè)施、負(fù)責(zé)人員或標(biāo)簽的每項(xiàng)變更"的影響（《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（CFR）第21篇601.12(a)(1)-(2)).6申請人還必須通過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證和/或其它臨床和/或非臨床實(shí)驗(yàn)室研究證明，每項(xiàng)生產(chǎn)變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，然后才能銷售使用該變更生產(chǎn)的產(chǎn)品（21 CFR 601.12(a)(2)）。對(duì)于研究用產(chǎn)品，申請人必須提供充分的化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）信息，以確保產(chǎn)品的安全性、特性、質(zhì)量、純度和強(qiáng)度（包括效價(jià)）（21 CFR 312.23(a)(7)(i)），某些沒有足夠可比性數(shù)據(jù)的生產(chǎn)變更可能導(dǎo)致臨床暫停（clinical hold）（21 CFR 312.42(b)）。
（注釋：6在本指南中，術(shù)語 "生產(chǎn)變更 "在許可產(chǎn)品中是指屬于 21 CFR 601.12(a)(1)中描述的變更類型的變更（標(biāo)簽變更除外）。）
1996年4月發(fā)布的題為"人類生物產(chǎn)品（包括治療性生物技術(shù)衍生產(chǎn)品）可比性的建議"的指南（參考文獻(xiàn)4）包含適用于生物產(chǎn)品的一般性建議，但并未涉及對(duì) CGT產(chǎn)品進(jìn)行可比性研究。2005年6月發(fā)布的題為"Q5E生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的可比性 "的指導(dǎo)文件（參考文獻(xiàn)5）中包含了對(duì)CGT產(chǎn)品的可比性研究可能有用的原則。然而，其范圍僅限于某些可高度純化和表征的蛋白質(zhì)和多肽，與CGT產(chǎn)品相比，這些產(chǎn)品通常不那么復(fù)雜，表征更好，并且具有更嚴(yán)格的耐受性。FDA有關(guān)生物制品生產(chǎn)變更管理和風(fēng)險(xiǎn)管理的其他指導(dǎo)文件一般不涉及CGT產(chǎn)品的具體挑戰(zhàn)（如參考文獻(xiàn)1、2、6）。本指南的目的是在考慮適用于這些產(chǎn)品的獨(dú)特挑戰(zhàn)的同時(shí)，本指南的目的是為在研和已獲許可的人類CGT產(chǎn)品的生產(chǎn)變更管理和可比性評(píng)估提供建議。
3、生產(chǎn)管理注意事項(xiàng)變更
有效的質(zhì)量體系可在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)保持藥品制劑（DP）質(zhì)量的一致性，包括充分管理生產(chǎn)變更。一般而言，應(yīng)使用有效的變更控制程序?qū)ιa(chǎn)變更進(jìn)行全面評(píng)估和記錄。對(duì)于在研產(chǎn)品，在生產(chǎn)變更期間通過控制CQA和關(guān)鍵工藝參數(shù)critical process parameters（CPPs）來保持產(chǎn)品質(zhì)量，對(duì)于獲得可解釋的臨床研究數(shù)據(jù)以支持獲批許可非常重要。由于CGT產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，一個(gè)強(qiáng)大的生產(chǎn)變更管理框架對(duì)細(xì)胞治療或基因治療（CGT）產(chǎn)品尤為重要。
A風(fēng)險(xiǎn)管理
由于難以確定產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)以及如何降低風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，CGT產(chǎn)品的生產(chǎn)變更管理可能具有挑戰(zhàn)性。因此，我們建議您采用系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法來識(shí)別、評(píng)估、分析和降低潛在風(fēng)險(xiǎn)。這種方法可以促進(jìn)以科學(xué)為基礎(chǔ)的決策，并能夠?qū)ιa(chǎn)變化進(jìn)行以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的評(píng)估（參考文獻(xiàn)1）。
在進(jìn)行生產(chǎn)變更之前，確定CQA的可接受范圍和CPP的操作范圍有助于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和對(duì)變更進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，對(duì)于具有手工清洗步驟的細(xì)胞產(chǎn)品，如果已經(jīng)確定了細(xì)胞清洗持續(xù)時(shí)間的可接受操作范圍，則通常更容易過渡到自動(dòng)清洗工藝，因?yàn)樵搮?shù)會(huì)影響產(chǎn)品CQA和工藝性能。
在評(píng)估生產(chǎn)變更的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品和工藝知識(shí)、方法的鑒定/驗(yàn)證以及臨床開發(fā)階段等因素。特別是，如果在提交BLA前不久引入大量生產(chǎn)變更，則應(yīng)仔細(xì)評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，應(yīng)進(jìn)行全面的可比性研究，并應(yīng)提供較高的置信度，確保變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響（本指導(dǎo)原則第五部分）。此外，在研發(fā)后期或獲得許可后引入生產(chǎn)變更，如果現(xiàn)有的驗(yàn)證研究不能代表預(yù)期的商業(yè)工藝，則可能需要額外的工藝性能驗(yàn)證研究（例如，21 CFR 211.22、211.100、211.110(a)和211.165）。對(duì)于已經(jīng)驗(yàn)證的工藝，您還應(yīng)確定是否需要因生產(chǎn)變更而對(duì)持續(xù)工藝驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行（任何）需要的變更（參考文獻(xiàn)7）。由于這些原因，我們建議在開始臨床研究之前引入任何廣泛的生產(chǎn)變更，旨在提供支持BLA的安全性和有效性的證據(jù)。
為了在快速臨床開發(fā)過程中促進(jìn)生產(chǎn)變更，CGT產(chǎn)品制造商應(yīng)確保產(chǎn)品開發(fā)速度與臨床開發(fā)階段保持一致。例如，如果您在啟動(dòng)臨床研究時(shí)使用由具有可擴(kuò)展性潛力的制造工藝產(chǎn)生的產(chǎn)品，這將有助于減少后期臨床開發(fā)中制造工藝擴(kuò)大時(shí)延遲的可能性。
對(duì)于符合21CFR第211部分的在研產(chǎn)品和許可產(chǎn)品，您必須至少每年評(píng)估一次數(shù)據(jù)，以確定是否需要更改產(chǎn)品規(guī)格或制造或控制程序，以保持產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即使沒有進(jìn)行生產(chǎn)變更（21 CFR 210.2、211.180(e)和601.2(d)）。整個(gè)產(chǎn)品開發(fā)過程中的數(shù)據(jù)趨勢分析也有助于驗(yàn)證生產(chǎn)變更是否會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)一致性隨時(shí)間推移而發(fā)生變化。
B穩(wěn)定性和給藥裝置兼容性
產(chǎn)品穩(wěn)定性可能會(huì)受到生產(chǎn)變化的不利影響，包括加工過程中的變化、中間體的保留步驟以及運(yùn)輸或儲(chǔ)存原料藥（DS）或DP期間發(fā)生的變更。細(xì)胞治療或基因治療（CGT）產(chǎn)品通常對(duì)儲(chǔ)存和處理?xiàng)l件敏感。在改變?nèi)萜鞣忾]系統(tǒng)、配方、產(chǎn)品濃度或運(yùn)輸條件后，應(yīng)徹底評(píng)估DP的穩(wěn)定性。
CGT產(chǎn)品的生產(chǎn)變更也可能影響DP與給藥裝置的兼容性。
在評(píng)估生產(chǎn)變更的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，我們建議您確定是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性和/或給藥裝置兼容性研究，以評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以及此類研究是否應(yīng)評(píng)估在中間體（in-process material）、DS或DP。穩(wěn)定性研究應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估穩(wěn)定性指示質(zhì)量屬性（evaluation of stability-indicating quality attributes）。穩(wěn)定性測試計(jì)劃應(yīng)定義適當(dāng)?shù)尿?yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)可能不同于產(chǎn)品放行的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
（杜博士點(diǎn)評(píng)：比如某些產(chǎn)品IND申請（如溶瘤病毒）時(shí)，有被FDA要求進(jìn)行注射前給藥裝置的穩(wěn)定性研究包括運(yùn)輸穩(wěn)定性模擬研究。盡管FDA使用“建議”一詞，根據(jù)多類產(chǎn)品的申報(bào)經(jīng)驗(yàn)，甚至在IND1/2早期申報(bào)階段，相容性和兼容性穩(wěn)定性研究都需要開展，希望大家不要報(bào)僥幸心理。）
許多CGT產(chǎn)品需要冷凍儲(chǔ)存相當(dāng)長的時(shí)間。在強(qiáng)制條件（stress conditions）下進(jìn)行的加速穩(wěn)定性研究可能有助于確定穩(wěn)定性指示屬性，但保質(zhì)期（shelf life）應(yīng)基于在長期儲(chǔ)存條件下獲得的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（real-time stability data）。生成實(shí)時(shí)長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可能會(huì)延遲產(chǎn)品開發(fā)，尤其是在產(chǎn)品開發(fā)后期實(shí)施可能對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的生產(chǎn)變更時(shí)。對(duì)于許可后的生產(chǎn)變更，可能需要生成變更后產(chǎn)品的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響，而生成這些數(shù)據(jù)可能會(huì)嚴(yán)重延誤生產(chǎn)變更的實(shí)施。
C非臨床研究
在臨床研究開始后，可能需要進(jìn)行非臨床研究以支持研究產(chǎn)品的生產(chǎn)變更（參考文獻(xiàn)8），或支持許可產(chǎn)品的生產(chǎn)變更（21 CFR 601.12(a)(2)）。如果僅靠分析研究不足以確定生產(chǎn)變更對(duì)CGT產(chǎn)品質(zhì)量的影響，那么非臨床研究可能有助于證明可比性。
D Clinical studies
我們建議通過分析評(píng)估和適當(dāng)?shù)姆桥R床研究來評(píng)價(jià)研究用或已獲許可的細(xì)胞治療 或基因治療（CGT）產(chǎn)品的可比性。在適用和可行的情況下，評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)的研究可用于提供證據(jù)，支持變更前和變更后產(chǎn)品之間的可比性。當(dāng)通過分析、非臨床和/或PK/PD研究不能確定可比性時(shí)，變更前產(chǎn)品（pre-change product）的臨床研究中積累的安全性和有效性證據(jù)將不足以支持變更后產(chǎn)品（post-change product）的BLA，申請人應(yīng)聯(lián)系FDA討論對(duì)變更后產(chǎn)品的安全性和/或有效性進(jìn)行額外臨床研究的計(jì)劃。
如果分析和/或非臨床可比性研究不足以保證生產(chǎn)變更不會(huì)對(duì)安全性產(chǎn)生不利影響，則申請人應(yīng)與FDA討論（本指南第七部分）變更后產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)計(jì)劃，其中可能包括開展新的臨床研究和/或在正在進(jìn)行的臨床研究中納入額外的保障措施和安全性評(píng)價(jià)。例如，可以考慮擴(kuò)大特別關(guān)注的不良事件的范圍，錯(cuò)開受試者的入組時(shí)間，修改研究停止規(guī)則，以及進(jìn)行額外的劑量探索研究（broadening the scope of the adverse events of special interest, staggering enrollment of subjects, modifying study stopping rules, and conducting additional dose-finding studies）。
如果可比性研究表明生產(chǎn)變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品安全性產(chǎn)生不利影響，但不足以排除對(duì)產(chǎn)品有效性的不利影響，那么申請人將需要在臨床研究中評(píng)估變更后產(chǎn)品的有效性，以支持變更后產(chǎn)品的BLA。
在啟動(dòng)旨在提供實(shí)質(zhì)性有效性證據(jù)以支持BLA的研究后，如果提出任何可能影響產(chǎn)品有效性的生產(chǎn)變更，則必須對(duì)該變更進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估。此外，根據(jù)21 CFR 50.52進(jìn)行的研究要求，證明變更前研究CGT產(chǎn)品對(duì)兒科受試者（pediatric subjects）有直接獲益前景的證據(jù)，可能不足以證明變更后產(chǎn)品的直接獲益前景。如果不能在變更前和變更后產(chǎn)品之間建立可比性，申請人應(yīng)與FDA討論（本指南第七部分）對(duì)變更后產(chǎn)品臨床開發(fā)計(jì)劃（clinical development program for the post-change product）的任何擬議修改。此類修改可包括增加接觸變更后產(chǎn)品的受試者人數(shù)，以及用變更后產(chǎn)品啟動(dòng)新的臨床研究。如果是要求有直接獲益前景的兒科研究，在早期臨床開發(fā)階段，證明獲益前景的非臨床數(shù)據(jù)可能就足夠了。
如果您希望匯集接受變更后產(chǎn)品治療的受試者和接受變更前產(chǎn)品治療的受試者的臨床數(shù)據(jù)，您應(yīng)證明產(chǎn)品具有可比性，并證明臨床研究設(shè)計(jì)適合匯集數(shù)據(jù)。我們還建議您就集合數(shù)據(jù)分析（design of the pooled data analysis）的設(shè)計(jì)征求FDA的意見（本指南第七節(jié)），最好是在開展旨在證明產(chǎn)品有效性以支持BLA的后期研究之前。
Licensed Products（許可產(chǎn)品）
如果分析和/或非臨床可比性研究不能證明許可產(chǎn)品的生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響，F(xiàn)DA將不能根據(jù)這些研究批準(zhǔn)生產(chǎn)變更（21CFR 601.12）。在這種情況下，我們建議您與FDA討論替代方法（本指南第VII節(jié)），F(xiàn)DA將根據(jù)具體情況進(jìn)行評(píng)估。例如，您可以考慮根據(jù)IND對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行新的臨床研究，以獲得其安全性和有效性的證據(jù)。
4、生產(chǎn)變更的監(jiān)管報(bào)告
如果先前提交的生產(chǎn)信息因缺少基本信息而不再準(zhǔn)確反映當(dāng)前的生產(chǎn)狀況，IND申請人必須通過修訂（amendment）通知FDA生產(chǎn)變更（21 CFR 312.31(a)(1)）。根據(jù)21 CFR 601.12，申請人必須通過BLA補(bǔ)充文件（BLA supplement）或年度報(bào)告（annual report）通知FDA生產(chǎn)變更（參考文獻(xiàn) 6）。當(dāng)提交IND修訂或BLA補(bǔ)充文件以進(jìn)行生產(chǎn)變更時(shí)，您的封面信（cover letter）應(yīng)清楚地描述修正目的，并強(qiáng)調(diào)擬議的變更（參考文獻(xiàn)9）。對(duì)于包含大量變更的修正，我們建議您分別在通用技術(shù)文件（CTD）第1.2節(jié)或第1.11.1節(jié)中提供 "審查員指南（Reviewer’s Guide）"或變更的綜合摘要（summary of the changes）。應(yīng)修改IND或BLA的模塊3和任何其他相關(guān)章節(jié)以包含變更，并應(yīng)在IND或BLA的藥品開發(fā)章節(jié)（3.2.S.2.6和3.2.P.2.3）中更新生產(chǎn)工藝的開發(fā)歷史。提交的類型、提交的時(shí)間以及提交中所需的信息量將根據(jù)產(chǎn)品和臨床開發(fā)的階段以及生產(chǎn)變更的性質(zhì)而有所不同，詳見下文。
A需要提交新的IND的CMC變更
某些改變可能從根本上改變產(chǎn)品的設(shè)計(jì)或性質(zhì)，從而產(chǎn)生新產(chǎn)品。用新的研究產(chǎn)品開始臨床研究一般需要提交單獨(dú)的IND（requires the submission of a separate IND）（21 CFR 312.20）。我們建議您就可能改變產(chǎn)品并需要提交新IND的任何生產(chǎn)變更征求FDA的意見（本指南第七節(jié)）?？赡苄枰峤恍翴ND的變更示例包括：
● 改變細(xì)胞產(chǎn)品的細(xì)胞起始物料料（例如，異體供體與自體供體；脂肪來源細(xì)胞與臍帶來源細(xì)胞）
● 細(xì)胞產(chǎn)品中細(xì)胞類型的改變（例如，CD4+和CD8+T細(xì)胞的混合物，而非單純的CD4+T細(xì)胞）
● 改變TEMP中最終構(gòu)建物的支架或基質(zhì)成分（如改變化學(xué)或物理特性），導(dǎo)致產(chǎn)品特性發(fā)生重大改變
● 改變病毒載體的外殼或包膜，從而改變用于體內(nèi)基因治療的病毒載體的趨向性或血清型
● 改變轉(zhuǎn)基因序列或增加轉(zhuǎn)基因（如改變嵌合抗原受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域）
● 改變病毒載體的表達(dá)控制元件（如從組織特異性啟動(dòng)子變?yōu)槠毡閱?dòng)子）
● 改變基因組編輯產(chǎn)品的靶基因，包括增加靶基因
B IND生產(chǎn)變更的報(bào)告
FDA法規(guī)要求所有研究用新藥產(chǎn)品（包括研究用CGT產(chǎn)品）的申請人描述DS（21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(a)）和DP（21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)）的CMC信息。IND中的CMC信息必須足以保證研究產(chǎn)品的安全性、特性、質(zhì)量、純度和強(qiáng)度（包括效價(jià)）（21 CFR 312.23(a)(7)(i)）。IND中的CMC信息說明申請人承諾按照IND或相互參照的IND（cross-referenced IND）或主文件中的規(guī)定對(duì)研究產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)和測試。如果生產(chǎn)變更可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，我們認(rèn)為必須在IND的信息修訂中提交生產(chǎn)變更的基本信息（21 CFR 312.31(a)(1)）。申辦者應(yīng)在臨床研究中使用變更后的產(chǎn)品之前提交此類修訂（information amendment），供FDA審查。FDA將審查為支持變更而提交的數(shù)據(jù)或研究報(bào)告，并可能提出意見（本指南第五部分）。此外，您每年必須提交一份年度報(bào)告（annual report），提供過去一年中任何重大生產(chǎn)變更的摘要（21 CFR 312.33(b)(7)）。
如果生產(chǎn)變更有可能對(duì)安全性產(chǎn)生不利影響，并且如果您未在IND中提交證據(jù)證明變更后的產(chǎn)品具有可接受的安全性，則您的IND可能會(huì)在臨床開發(fā)的任何階段被臨床暫緩（clinical hold）（21 CFR 312.42(b)(1)(i)、21 CFR 312.42(b)(1)(iv)和 21 CFR 312.42(b)(2)(i)）?？梢苑治隹杀刃詳?shù)據(jù)或與安全性相關(guān)的其他分析數(shù)據(jù)的形式作為IND修正案提供證據(jù)。如果這些數(shù)據(jù)無法確定生產(chǎn)變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生與安全性相關(guān)的不利影響，則應(yīng)考慮進(jìn)行毒理學(xué)研究，以評(píng)估變更后的產(chǎn)品是否具有可接受的安全性。
如果您在IND中未提交證據(jù)證明變更后的產(chǎn)品與變更前的產(chǎn)品具有可比性的情況下進(jìn)行可能對(duì)產(chǎn)品的有效性產(chǎn)生不利影響的生產(chǎn)變更，這也可能導(dǎo)致某些臨床研究的臨床暫緩（21 CFR 312.42(b)）。FDA對(duì)2期或3期臨床研究的IND申請的審查包括評(píng)估該研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是否有可能達(dá)到上市批準(zhǔn)的法定標(biāo)準(zhǔn)（21 CFR 312.22(a)），如果2期或3期研究的計(jì)劃或方案在設(shè)計(jì)上存在明顯缺陷，無法達(dá)到既定目標(biāo)，則該研究可能被臨床暫緩（21 CFR 312.42(b)(2)(ii)）。例如，如果一項(xiàng)旨在提供實(shí)質(zhì)性有效性證據(jù)以支持變更后產(chǎn)品BLA的3期研究使用了變更前和變更后產(chǎn)品的批次，但這些產(chǎn)品不具有可比性，那么該研究可能缺乏證明變更后產(chǎn)品有效性的統(tǒng)計(jì)能力。如果提交的IND不能提供證據(jù)證明變更前和變更后產(chǎn)品的可比性，那么這樣的研究可能會(huì)被認(rèn)為在設(shè)計(jì)上明顯不足以實(shí)現(xiàn)其既定目標(biāo)，并被臨床暫緩。
此外，如果受試者將面臨不合理的重大疾病風(fēng)險(xiǎn)或傷害風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA可將研究置于臨床暫緩狀態(tài)（21 CFR 312.42(b)(1)(i)和 312.42(b)(2)(i)）。如果您在沒有證明可比性的情況下進(jìn)行了可能對(duì)研究產(chǎn)品的有效性產(chǎn)生不利影響的生產(chǎn)變更，那么變更后產(chǎn)品為受試者提供潛在益處的能力可能會(huì)受到懷疑。這可能導(dǎo)致得出結(jié)論，認(rèn)為臨床研究中涉及的重大疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)不合理，研究可能被臨床暫緩。
C BLA的生產(chǎn)/工藝變更的報(bào)告
對(duì)于獲得BLA許可的產(chǎn)品，您必須按照21 CFR 601.12中的要求，報(bào)告產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、設(shè)備、設(shè)施、負(fù)責(zé)人員或標(biāo)簽在已批準(zhǔn)的許可申請中的每一次變更。在報(bào)告這些變更時(shí)，您的補(bǔ)充或年度報(bào)告（supplement or annual report）應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（risk assessment report），并且必須包括為評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響而進(jìn)行的適當(dāng)研究的數(shù)據(jù)，這些研究是根據(jù) 21 CFR 601.12(b)(3)(iv)-(v)、21 CFR 601.12(c)(3)或 21 CFR 601.12(d)(3)(ii)的要求進(jìn)行的（參考文獻(xiàn)6）。
為便于管理批準(zhǔn)后的生產(chǎn)變更，您可以按照21 CFR 601.12(e)中的規(guī)定，在 BLA中提交一份或多份可比性方案（comparability protocols）供FDA審查。這些方案可以在原始BLA中提交，或者如果申請已獲批準(zhǔn)，則在事先批準(zhǔn)補(bǔ)充文件（approval supplement）中提交（參考文獻(xiàn)10）?？杀刃苑桨笐?yīng)放在BLA的3.2.R部分。一經(jīng)批準(zhǔn)，該方案即成為使用根據(jù)21 CFR 601.12(e)提交的經(jīng)批準(zhǔn)的可比性方案中指定的報(bào)告類別實(shí)施生產(chǎn)變更的商定計(jì)劃，前提是成功完成可比性方案中所述的變更實(shí)施計(jì)劃（包括達(dá)到經(jīng)批準(zhǔn)的可比性方案中預(yù)先確定的所有成功驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)）（參考文獻(xiàn)10）。
5、可比性評(píng)估和報(bào)告
變更前和變更后產(chǎn)品之間的可比性通常由證據(jù)證明，變更不會(huì)對(duì)許可（21 CFR 601.12(a)(2)）或在研產(chǎn)品的產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。然而，如果改變的目的是為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，從而在有效性和/或安全性方面有顯著的益處，那么改變后的產(chǎn)品可能被視為不同的產(chǎn)品，因此與改變前的產(chǎn)品不具有可比性。我們建議您在計(jì)劃重大生產(chǎn)變更和設(shè)計(jì)可比性研究的研究方案時(shí)征求FDA的意見（本指南第七節(jié)）。本指南第五部分介紹了設(shè)計(jì)可比性研究、分析可比性數(shù)據(jù)和提交可比性研究報(bào)告的注意事項(xiàng)。有關(guān)向FDA報(bào)告生產(chǎn)變更的信息，請參閱本指南第IV.B節(jié)關(guān)于IND變更的報(bào)告和第IV.C節(jié)關(guān)于BLA變更的報(bào)告。
在提交IND或BLA的可比性研究報(bào)告時(shí)，您應(yīng)附上一封封面信或?qū)彶閱T指南（cover letter or reviewer’s guide），概述提交內(nèi)容，以簡化FDA的審查程序。在封面信或?qū)彶閱T指南中，您應(yīng)提供擬議變更的描述、擬議變更的理由、實(shí)施變更的擬議時(shí)間表以及可比性研究設(shè)計(jì)的理由。此外，為幫助FDA審查您的研究，我們建議您提供當(dāng)前相關(guān)生產(chǎn)和臨床經(jīng)驗(yàn)的簡短摘要。例如，在提交IND的可比性研究報(bào)告時(shí)，描述臨床開發(fā)的階段、變更前產(chǎn)品的受試者人數(shù)以及預(yù)期接受變更后產(chǎn)品的受試者人數(shù)是有幫助的。您應(yīng)提供先前相關(guān)生產(chǎn)變更的概要及其對(duì)工藝一致性和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。您還應(yīng)注意以前對(duì)產(chǎn)品規(guī)格（DP、DS和關(guān)鍵中間體）所做的任何更改，并提供仍在開發(fā)分析方法的任何CQA的說明。
可比性研究報(bào)告應(yīng)酌情提交至BLA或IND的CTD第3.2.S.2.6或3.2.P.2.3章節(jié)。您的可比性研究報(bào)告應(yīng)評(píng)估包括歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)在內(nèi)的所有可比性數(shù)據(jù)，以確定變更前和變更后的產(chǎn)品是否具有可比性。我們建議您總結(jié)可比性研究的結(jié)果，并討論數(shù)據(jù)和分析如何支持您的研究結(jié)論。您還應(yīng)討論研究的任何潛在局限性。如果產(chǎn)品質(zhì)量屬性不符合預(yù)先確定的可比性接受標(biāo)準(zhǔn)，但您仍認(rèn)為變更前和變更后的產(chǎn)品具有可比性，您應(yīng)提供理由和/或額外的科學(xué)信息以支持您的結(jié)論，供FDA 審查。
A風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成潛在風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)變更包括但不限于生產(chǎn)場所、生產(chǎn)工藝、材料、容器封閉、測試、儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件的變更。為評(píng)估擬議的生產(chǎn)變更是否會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，您應(yīng)按照2006年6月國際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）Q9（參考文獻(xiàn)1）的建議進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。細(xì)胞治療或基因治療（CGT）產(chǎn)品生產(chǎn)變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程與其他類型藥品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程類似，一般可采用相同的工具。
我們認(rèn)識(shí)到，與其他類型的產(chǎn)品相比，CGT產(chǎn)品生產(chǎn)變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樯a(chǎn)變更對(duì)這些復(fù)雜產(chǎn)品的影響往往難以預(yù)測。例如，生產(chǎn)變更可能會(huì)意外改變產(chǎn)品純度（增加工藝相關(guān)雜質(zhì)、細(xì)胞雜質(zhì)、聚集物或微粒）、降低產(chǎn)品穩(wěn)定性或改變產(chǎn)品效力。
將生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)移到新的生產(chǎn)場地（Transferring a manufacturing process to a new manufacturing facility）通常被視為一項(xiàng)重大變更，除技術(shù)轉(zhuǎn)讓外，還可能需要進(jìn)行廣泛的可比性評(píng)估，因?yàn)檫@可能涉及生產(chǎn)工藝、運(yùn)輸、生產(chǎn)設(shè)備、檢測設(shè)備和操作人員的變更。在將生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)移到新工廠時(shí)，必須進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括考慮方法等效性和CPP。
（杜博士點(diǎn)評(píng)：生產(chǎn)場地的變更的確為重大變更，希望申請人/廠家在做場地變更時(shí)，建議遵循FDA的要求，盡量在CMC層面做齊全，從而降低做非臨床或臨床可比性研究）
您的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)考慮變更對(duì)生產(chǎn)變更下游的生產(chǎn)步驟和過程參數(shù)的潛在影響，以及對(duì)成品的影響。我們建議您采取循序漸進(jìn)的方法來選擇要在可比性研究中進(jìn)行評(píng)估的所有質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)；首先，您應(yīng)確定哪些屬性可能會(huì)受到特定變更（particular change）的影響，其次根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的概率、嚴(yán)重程度和可檢測性為每個(gè)屬性分配分?jǐn)?shù)。分配的分?jǐn)?shù)可用于確定每個(gè)屬性的總體風(fēng)險(xiǎn)。被確定為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量具有高風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)變更應(yīng)得到廣泛的分析可比性研究的支持，而使用更集中的方法評(píng)估低風(fēng)險(xiǎn)變更則也是可能的。
您應(yīng)考慮您的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否受到與擬議的變更類型相關(guān)的產(chǎn)品知識(shí)差距的限制。知識(shí)差距通常會(huì)提高風(fēng)險(xiǎn)水平，可能需要進(jìn)行更廣泛的可比性研究。請注意，僅依靠既定的放行測試和過程控制通常不足以評(píng)估生產(chǎn)變更的影響。因此，我們建議您考慮生產(chǎn)變更對(duì)質(zhì)量屬性的潛在影響，這些質(zhì)量屬性并非由既定的放行測試（established release tests）和過程控制（process controls）進(jìn)行常規(guī)評(píng)估，并酌情考慮額外的特性研究。此外，您的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)評(píng)估是否應(yīng)使用一種以上的分析方法來評(píng)估特定屬性。如本指南第V.B節(jié)所述，這種方法可能對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)屬性有用，特別是在效力評(píng)估方面。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，您應(yīng)說明如何使用選定的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)來全面評(píng)估變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。
您的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也應(yīng)為可比性統(tǒng)計(jì)方法提供信息。高風(fēng)險(xiǎn)屬性通常需要比低風(fēng)險(xiǎn)屬性更嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)分析。并排或圖形展示（Side-by-side or graphical presentations）（如點(diǎn)陣圖）可進(jìn)行直觀比較，而非統(tǒng)計(jì)分析，這可能足以描述受生產(chǎn)變更影響風(fēng)險(xiǎn)較低的屬性。
值得注意的是，即使生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝性能沒有其他影響，該變更也可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。如第III.B節(jié)所述，您應(yīng)評(píng)估產(chǎn)品穩(wěn)定性和給藥裝置兼容性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
最后，如果要同時(shí)實(shí)施多項(xiàng)變更，我們建議您評(píng)估每項(xiàng)單獨(dú)變更的風(fēng)險(xiǎn)以及這些變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在累積影響。在單一可比性研究中評(píng)估這些多重變更是可能的。但是，如果您未能在單項(xiàng)研究中證明可比性，則很可能難以確定哪些變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成了不利影響。
B 分析可比性研究設(shè)計(jì)
可比性研究必須足夠可靠，以便就可比性得出明確結(jié)論。因此，仔細(xì)選擇相關(guān)的質(zhì)量屬性、分析方法、接受標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)方法非常重要。在對(duì)已獲得許可或正在根據(jù)IND進(jìn)行研究的CGT產(chǎn)品進(jìn)行可比性研究之前，我們建議您提交一份詳細(xì)的研究方案（可比性方案），并就研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法向 FDA 申請反饋意見（本指南第七部分）。如上所述，法規(guī)還規(guī)定申請人提交并尋求FDA批準(zhǔn)一份全面的、前瞻性的書面計(jì)劃（comprehensive, prospectively written 480 plan），以評(píng)估擬議的批準(zhǔn)后生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響（21 CFR 601.12(e)和參考文獻(xiàn)10）。10).這些可比性方案可在原始BLA或事先批準(zhǔn)補(bǔ)充文件中提交（21 CFR 601.12(e)）。
可比性研究的范圍應(yīng)受風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論的驅(qū)動(dòng)，這些結(jié)論應(yīng)為您的選擇提供信息：1)用于測量生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的一組相關(guān)質(zhì)量屬性（a relevant set of quality attributes 486 to measure the effect of the manufacturing change on product quality），2) 適當(dāng)?shù)臏y試方法（appropriate test methods），3) 足以證明生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的可比性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（comparability acceptance criteria that are adequate to demonstrate a lack of adverse effect of the manufacturing change on product quality）（如本節(jié)后面所討論的）。為充分評(píng)估生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，可比性研究通常需要包括對(duì)產(chǎn)品放行時(shí)未常規(guī)使用的屬性進(jìn)行測量。
我們建議您在設(shè)計(jì)可比性研究時(shí)考慮以下因素：
選擇用于研究的產(chǎn)品批次
可比性研究一般應(yīng)使用全規(guī)模生產(chǎn)的批次進(jìn)行（using lots that have been manufactured at full scale）。小規(guī)模批次的經(jīng)驗(yàn)可用于識(shí)別產(chǎn)品質(zhì)量和工藝控制的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并有助于可比性研究的設(shè)計(jì)。如果為進(jìn)行可比性研究而生產(chǎn)全規(guī)模批次產(chǎn)品不可行，則應(yīng)對(duì)CPP、CQA（包括效價(jià)）和其他相關(guān)產(chǎn)品特性進(jìn)行數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以證明縮小生產(chǎn)工藝規(guī)模能夠充分評(píng)估生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
可比性研究可設(shè)計(jì)為將變更前的歷史測試數(shù)據(jù)與變更后批次的最新數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。這樣的研究設(shè)計(jì)要求各批次產(chǎn)品的分析檢測方法相同，以提供可解釋的數(shù)據(jù)。如果分析方法隨著時(shí)間的推移發(fā)生了變化，則可能需要使用當(dāng)前的分析方法對(duì)變更前批次的保留樣品進(jìn)行重新分析。應(yīng)避免有偏差地選擇歷史數(shù)據(jù)。理想情況下，歷史變更前批次與變更后批次之間的唯一差異應(yīng)是可比性研究中正在評(píng)估的生產(chǎn)變更。如果變更前的產(chǎn)品是使用多種工藝或設(shè)備生產(chǎn)的，則在將變更前的批次納入評(píng)估新建議變更的可比性研究之前，應(yīng)證明這些批次之間的可比性。
對(duì)于一些CGT產(chǎn)品，批次數(shù)量可能非常少，例如，由于罕見疾病適應(yīng)癥的生產(chǎn)有限，臨床研究期間的開發(fā)時(shí)間很快，或難以從足夠數(shù)量的供體獲得細(xì)胞起始材料。批次數(shù)量不足可能影響統(tǒng)計(jì)效力，不足以證明可比性，特別是如果批次之間的差異很大，如本指南后面第V.E節(jié)所討論所述。
由可變細(xì)胞原料制成的產(chǎn)品的特別注意事項(xiàng)
由于細(xì)胞來源材料的固有可變性，每批次產(chǎn)品來源于不同供體的細(xì)胞產(chǎn)品，其產(chǎn)品特性范圍往往非常大。要對(duì)此類產(chǎn)品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)有效的可比性研究，可能需要使用的批次數(shù)量相當(dāng)大，在某些情況下甚至是不可行的。然而，一些研究設(shè)計(jì)方面的考慮可能有助于減少可比性研究中的批次數(shù)量。我們建議您盡可能采用分割來源的研究設(shè)計(jì)（use a split-source study design）。分割來源設(shè)計(jì)通過將單個(gè)細(xì)胞源材料分割成兩個(gè)相等的部分來限制細(xì)胞變異性的影響。然后，將每份源材料的一部分置于變化前的生產(chǎn)條件下，將另一部分置于變化后的生產(chǎn)條件下。正如本節(jié)后面的 "可比性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) "中所描述的，從分割運(yùn)行中獲得的結(jié)果應(yīng)符合過程中和釋放規(guī)格，并代表相關(guān)的歷史數(shù)據(jù)。通常進(jìn)行配對(duì)差異分析。如果不可能采用分割來源研究設(shè)計(jì)，并且已經(jīng)知道特定產(chǎn)品和臨床適應(yīng)癥的CQA可以在較大范圍內(nèi)變化而不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響，那么相應(yīng)地，可以接受為可比性研究設(shè)定較寬的接受標(biāo)準(zhǔn)，這將減少研究的批次數(shù)量。
在生產(chǎn)用于可比性研究的細(xì)胞基產(chǎn)品批次時(shí)，我們建議使用通常用于生產(chǎn)您的產(chǎn)品的相同類型的細(xì)胞源材料。如果由于源材料有限或其他合理原因而無法做到這一點(diǎn)，使用小規(guī)模生產(chǎn)或替代細(xì)胞源材料可能是合適的。例如，如果無法獲得患者細(xì)胞，可考慮使用健康供體細(xì)胞。如果來自單個(gè)供體的細(xì)胞數(shù)量不足以為可比性研究制造足夠大的批量，則可使用來自同一或多個(gè)供體的多個(gè)細(xì)胞集合的細(xì)胞。在您的可比性研究報(bào)告中，您應(yīng)解釋為什么替代細(xì)胞源材料具有相關(guān)性，包括 1) 使用替代材料時(shí)，工藝參數(shù)是否會(huì)出現(xiàn)差異；2) 使用替代源材料是否能有效評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量。例如，對(duì)于由轉(zhuǎn)基因細(xì)胞組成的產(chǎn)品，如果轉(zhuǎn)導(dǎo)效率不同，健康的供體細(xì)胞可能不是患者細(xì)胞的合適替代物。此外，在產(chǎn)品用于治療遺傳疾病的情況下，健康供體細(xì)胞中缺乏遺傳缺陷可能會(huì)干擾效價(jià)的測量。
用于體外細(xì)胞修飾的載體的特殊考慮
用于體外細(xì)胞修飾的GT載體的生產(chǎn)必須符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C Act）第501(a)(2)(B)條規(guī)定的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP），并與開發(fā)階段相適應(yīng)（參考文獻(xiàn)11）。這應(yīng)包括有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和變更控制活動(dòng)（參考文獻(xiàn)1）。對(duì)GT載體生產(chǎn)過程的變更不僅要仔細(xì)評(píng)估載體質(zhì)量和載體生產(chǎn)過程性能的風(fēng)險(xiǎn)，而且要仔細(xì)評(píng)估體內(nèi)外基因修飾細(xì)胞質(zhì)量和生產(chǎn)過程性能的風(fēng)險(xiǎn)。
載體的分析可比性通常應(yīng)使用載體釋放測定法（包括測定載體生物活性的測定法）以及任何相關(guān)的特性測定法（如適用）進(jìn)行評(píng)價(jià)。此外，載體生產(chǎn)的變化對(duì)體內(nèi)外基因修飾細(xì)胞（DS和/或DP）質(zhì)量的影響應(yīng)在分析可比性研究中使用足夠數(shù)量的載體、DS和/或DP批次進(jìn)行評(píng)估。
在每批載體足以生產(chǎn)大量DP的情況下，可用于可比性研究的載體批次可能較少。在這種情況下，如果這些載體批次的生產(chǎn)與用于生產(chǎn)臨床研究DP的載體批次的生產(chǎn)相似，則可比性研究可能適合包括在工藝開發(fā)或工程運(yùn)行期間生產(chǎn)的載體批次。
您的風(fēng)險(xiǎn)管理策略應(yīng)確保有足夠的載體批次可用于未來的可比性研究，因?yàn)閷?shí)施載體生產(chǎn)變更的困難可能導(dǎo)致臨床研究的延誤或許可產(chǎn)品的短缺。
效力評(píng)估
CGT產(chǎn)品的生物活性對(duì)生產(chǎn)變化非常敏感。因此，我們建議在進(jìn)行分析可比性研究時(shí)應(yīng)包括定量效價(jià)測定（參考文獻(xiàn)12）。如果常規(guī)使用的分析方法不精確或無法評(píng)估可能受生產(chǎn)變更影響的產(chǎn)品MOA的所有方面，您可以考慮使用多種分析方法來評(píng)估效價(jià)。對(duì)于某些產(chǎn)品，可以使用動(dòng)物模型來補(bǔ)充相關(guān)的定量檢測方法，以證明產(chǎn)品具有預(yù)期的生物效應(yīng)，并為變更前和變更后產(chǎn)品的可比生物活性提供支持性證據(jù)。
由于產(chǎn)品的復(fù)雜性、多種活性成分的存在以及復(fù)雜的PK/PD特征等原因，CGT產(chǎn)品可能具有多方面的作用機(jī)制。測量CGT產(chǎn)品相關(guān)生物活性的檢測方法的開發(fā)具有挑戰(zhàn)性，而且這些檢測方法通常具有固有的可變性。由于產(chǎn)品的MOA與安全性和有效性之間的關(guān)系可能還不是很清楚，因此這些困難可能會(huì)將效價(jià)測定和放行接受標(biāo)準(zhǔn)的建立推遲到后期臨床研究。然而，將效價(jià)分析排除在可比性評(píng)價(jià)之外會(huì)影響從可比性研究中得出的結(jié)論。為避免出現(xiàn)這種情況，我們建議保留所有批次的樣品，以便將來進(jìn)行效價(jià)分析以支持可比性。
在制定可比性研究中的效價(jià)接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到產(chǎn)品的質(zhì)量不僅會(huì)因效價(jià)大幅下降而受到不利影響，而且如果效價(jià)大幅上升也會(huì)受到不利影響。大幅提高效價(jià)的生產(chǎn)變更，即使是有意為之，也可能引發(fā)安全性問題。在這種情況下，如果您無法證明該變更不會(huì)對(duì)安全性產(chǎn)生不利影響，變更后的產(chǎn)品將不被視為與變更前的產(chǎn)品具有可比性。
可比性接受標(biāo)準(zhǔn)
如果有證據(jù)表明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響，則無需對(duì)變更前和變更后的CQA進(jìn)行完全相同的測量即可得出可比性結(jié)論。在啟動(dòng)可比性研究之前，應(yīng)針對(duì)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定可能受變更影響的每項(xiàng)CQA確定可比性接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于定量屬性（quantitative attributes），可比性接受標(biāo)準(zhǔn)可定義為變更前和變更后屬性之間最大的可接受差異（等效余量）或變更后屬性的可接受范圍（質(zhì)量范圍）。除滿足可比性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)外，用于可比性研究的批次還應(yīng)滿足既定的在制品和放行驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，除非另有說明，否則研究結(jié)果應(yīng)代表變更前相關(guān)歷史批次的數(shù)據(jù)（如平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、中位數(shù)）。
當(dāng)需要直接比較變化前和變化后的值并確定它們是否足夠相似時(shí)，等效方法通常適用于評(píng)估CQA的可比性。對(duì)于正態(tài)分布數(shù)據(jù)，等效邊際應(yīng)定義為群體均值中可接受的最大差異。超過該差值將被解釋為變更后生產(chǎn)工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的不利影響。
質(zhì)量范圍法評(píng)估變更后的質(zhì)量結(jié)果是否在定義的范圍內(nèi)。該范圍通常應(yīng)小于相同質(zhì)量屬性的發(fā)布驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量范圍法可用于不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的屬性，但風(fēng)險(xiǎn)較高的屬性應(yīng)使用更嚴(yán)格的等效法進(jìn)行評(píng)估。在使用質(zhì)量范圍法時(shí)，足以進(jìn)行可比性研究的變更后批次數(shù)量將取決于支持變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無不利影響的全部證據(jù)。
例如，如果來自其他研究（如雜質(zhì)清除研究或其他工藝特征研究）的額外相關(guān)數(shù)據(jù)提供了生產(chǎn)變更不會(huì)對(duì)特定質(zhì)量屬性產(chǎn)生不利影響的證據(jù)，那么這可能證明在可比性研究中使用較少的變更后批次是合理的。否則，您應(yīng)確保在設(shè)計(jì)可比性研究時(shí)具有足夠的能力，計(jì)算所需的變更后批次數(shù)量，以高度置信度證明未來適當(dāng)比例的批次將在質(zhì)量范圍內(nèi)。
無論采用哪種方法，可比性驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)最好應(yīng)基于了解屬性對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的潛在影響，而不是僅基于對(duì)變更前產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。如果有臨床或生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)支持對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有負(fù)面和/或正面影響的CQA差異，您應(yīng)使用該信息為您的可比性研究選擇適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量范圍或等效范圍（equivalence margins）。如果您使用對(duì)歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析來定義可比性接受標(biāo)準(zhǔn)（例如，基于標(biāo)準(zhǔn)偏差），則應(yīng)說明您基于統(tǒng)計(jì)的接受標(biāo)準(zhǔn)如何足以確保變更后產(chǎn)品的安全性和有效性（即，說明您基于統(tǒng)計(jì)的參數(shù)如何與具有生物學(xué)意義的差異相關(guān)）。
請參閱本指南第V.E節(jié)中有關(guān)可比性研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析的內(nèi)容。
C Analytical Methods分析方法
可比性測試結(jié)果的解釋取決于所用分析方法的適用性。例如，在可比性研究中使用不精確、不敏感或不一致的方法會(huì)使研究結(jié)論無效。我們建議您以表格形式列出可比性研究中使用的分析方法和測試場所。如果您在申請中的其他地方提供了方法說明、合格性研究或驗(yàn)證研究，您可以參考它們。對(duì)于在研產(chǎn)品的可比性研究，用于證明可比性的所有放行測定均應(yīng)合格或驗(yàn)證，具體取決于臨床研究的階段。用于擴(kuò)展表征的檢測方法不一定需要合格，但應(yīng)具有科學(xué)依據(jù)，適合其預(yù)期用途，足夠精確以檢測產(chǎn)品質(zhì)量的有意義差異，并提供可靠的結(jié)果。如果未在其他地方說明，則應(yīng)說明樣品采集情況（如工藝步驟、樣品量、儲(chǔ)存溫度），并說明從變更前和變更后生產(chǎn)工藝中采集樣品的任何差異。
FDA已發(fā)布指南，提供一般指導(dǎo)原則，以協(xié)助申請人進(jìn)行檢測驗(yàn)證（參考文獻(xiàn)13，14）。下面重點(diǎn)介紹CGT產(chǎn)品檢測驗(yàn)證的一些挑戰(zhàn)：
分析方法精度
屬性的微小變更有時(shí)會(huì)對(duì)CGT產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。然而，如果分析方法不精確，測量這種微小的變更可能具有挑戰(zhàn)性。因此，用于評(píng)估生產(chǎn)變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和過程控制影響的分析方法必須足夠精確，這一點(diǎn)尤為重要。例如，如果某一特定細(xì)胞標(biāo)記物5%的變化代表了產(chǎn)品質(zhì)量的重大差異，那么中間精密度為20%變異系數(shù)的流式細(xì)胞儀檢測方法將不足以評(píng)估變更前和變更后產(chǎn)品在該屬性上是否存在重大差異。
一致的方法性能
在CGT產(chǎn)品的生命周期內(nèi)，由于技術(shù)的進(jìn)步和/或?qū)OA理解的加深，分析方法經(jīng)常會(huì)改變、增加或轉(zhuǎn)移到新的設(shè)備。為了給可比性研究提供最易于解釋的數(shù)據(jù)，我們建議您對(duì)變更前和變更后的產(chǎn)品屬性進(jìn)行并排測試（side-by-side testing），或在同一測試機(jī)構(gòu)使用相同的分析方法對(duì)所有樣品進(jìn)行分析。如果有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，也應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
在產(chǎn)品生命周期的各個(gè)階段，當(dāng)改變檢測方法或?qū)z測方法轉(zhuǎn)移到新的檢測機(jī)構(gòu)時(shí)，您應(yīng)該對(duì)檢測方法的改變進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)估產(chǎn)生潛在影響，包括在可比性研究中進(jìn)行的評(píng)估。例如，將ELISA試劑盒的手工方法改為自動(dòng)方法，可能會(huì)導(dǎo)致靈敏度或精密度出現(xiàn)有意義的差異。新舊檢測方法的等效性應(yīng)通過用每種檢測方法檢測相同的樣品來評(píng)估。同樣，當(dāng)使用多臺(tái)設(shè)備進(jìn)行同一檢測時(shí)，應(yīng)進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移研究以確保重現(xiàn)性，檢測應(yīng)包括相同的樣品或通用參比材料，以確保檢測讀數(shù)的一致性。將檢測方法轉(zhuǎn)移到新設(shè)施后，可能還需要進(jìn)行額外的檢測鑒定或驗(yàn)證（參考文獻(xiàn)13）。
D 結(jié)果
對(duì)于評(píng)估的每個(gè)產(chǎn)品屬性和工藝參數(shù)，我們建議以表格形式提供每個(gè)批次的結(jié)果和相應(yīng)的批次號(hào)，同時(shí)提供列出數(shù)據(jù)摘要統(tǒng)計(jì)的表格，以及預(yù)定義的研究驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，我們建議您也以圖表的形式顯示數(shù)據(jù)。我們建議您描述并分析研究數(shù)據(jù)在變更前和變更后產(chǎn)品之間的任何差異。任何偏離預(yù)先確定程序的情況都應(yīng)加以描述并說明理由。
E 統(tǒng)計(jì)
在設(shè)計(jì)CGT產(chǎn)品的可比性研究時(shí)，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法來確定變更前和變更后的產(chǎn)品是否具有可比性。在執(zhí)行可比性研究之前，應(yīng)在可比性協(xié)議中確定統(tǒng)計(jì)方法。當(dāng)樣本數(shù)量有限、質(zhì)量屬性變化很大或數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布時(shí)，選擇統(tǒng)計(jì)方法來證明變更前后產(chǎn)品的可比性可能具有挑戰(zhàn)性。
我們建議您在與FDA討論研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法之前咨詢統(tǒng)計(jì)學(xué)家。一般來說，可以使用多種適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法來評(píng)估變更后產(chǎn)品的數(shù)據(jù)是否在預(yù)定的可接受范圍內(nèi)。為了避免在可比性研究的設(shè)計(jì)和分析中出現(xiàn)錯(cuò)誤，仔細(xì)考慮基本的統(tǒng)計(jì)概念是很重要的。例如 ：
● 由于假設(shè)無效、需要大量樣本、樣本數(shù)據(jù)變異性高或有關(guān)群體分布的信息有限，某些統(tǒng)計(jì)方法可能不適合特定的比較。例如，如果數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布，則不應(yīng)使用假設(shè)總體呈正態(tài)分布的參數(shù)檢驗(yàn)。在合理的情況下，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換可用于滿足數(shù)據(jù)正態(tài)性假設(shè)。您應(yīng)描述統(tǒng)計(jì)方法，說明統(tǒng)計(jì)方法假設(shè)的合理性，說明所選驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的合理性，并討論局限性。如果CQA的基本分布不同（如正態(tài)分布與二項(xiàng)分布），可在同一研究中使用不同的統(tǒng)計(jì)方法分析不同的CQA。
● 統(tǒng)計(jì)量的變異性由其抽樣分布的分布范圍決定。只有少量批次會(huì)導(dǎo)致更大的抽樣變異性，從而大大降低統(tǒng)計(jì)能力。因此，應(yīng)盡早考慮適當(dāng)?shù)呐螖?shù)量，因?yàn)槿狈ψ銐驍?shù)量的樣本可能會(huì)阻礙可比性分析和生產(chǎn)變更的實(shí)施，尤其是在后期開發(fā)階段和獲得許可后。
● 如本指南第V.C節(jié)所述，在使用精密度較差的檢測方法時(shí)，可能難以評(píng)估某一屬性的可比性。在這種情況下，提高檢測精度的另一種方法是通過對(duì)每個(gè)批次獨(dú)立進(jìn)行多次檢測并報(bào)告平均值來降低測量的不確定性。這種方法將提高該屬性可比性分析的統(tǒng)計(jì)能力。值得注意的是，在進(jìn)行可比性分析時(shí)，應(yīng)將各批次檢測結(jié)果的平均值視為一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)；在可比性分析中，不宜將每個(gè)單獨(dú)的檢測結(jié)果視為一個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)點(diǎn)。
● 對(duì)于比較使用分離供體起始材料的兩種細(xì)胞生產(chǎn)工藝的研究，每種供體的產(chǎn)品數(shù)據(jù)都是配對(duì)的。在這種情況下，您應(yīng)選擇適合分析配對(duì)數(shù)據(jù)差異的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，而不是假設(shè)獨(dú)立數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)的檢驗(yàn)。
● 變化前和變化后的產(chǎn)品之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異（例如，P值>0.05）并不能證明可比性。例如，當(dāng)無效假設(shè)是變更前和變更后產(chǎn)品的CQA均值相等，而備擇假設(shè)是它們不同時(shí)，使用雙樣本t檢驗(yàn)不適合可比性要求。換句話說，不能拒絕這個(gè)零假設(shè)并不等于證明了等效性。
● 要評(píng)估等效性，您可以考慮為變更前和變更后數(shù)據(jù)之間的差異計(jì)算一個(gè)適當(dāng)?shù)闹眯艆^(qū)間，如果該置信區(qū)間在等效范圍內(nèi)，則得出等效性結(jié)論。當(dāng)所關(guān)注的CQA是一個(gè)平均值時(shí)，您可以考慮使用"雙單側(cè)檢驗(yàn)程序"（TOST）或其他適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法來確定可比性。對(duì)于某些屬性（如雜質(zhì)、活力），可以使用單側(cè)統(tǒng)計(jì)比較（如非劣效試驗(yàn)或其他適當(dāng)方法）來證明生產(chǎn)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。
● 如果為可比性研究選擇的批次不能代表您的典型生產(chǎn)工藝，則無論采用何種特定的統(tǒng)計(jì)方法，相應(yīng)結(jié)果的解釋意義都將十分有限。您應(yīng)說明選擇可比批次以及（如適用）用于生產(chǎn)這些批次的細(xì)胞源材料的理由。
6、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的特別注意事項(xiàng)
組織工程醫(yī)療產(chǎn)品（TEMP）通常含有可存活的細(xì)胞和支架，細(xì)胞可播種在支架表面或嵌入支架內(nèi)。通常，TEMP旨在模擬體內(nèi)細(xì)胞微環(huán)境。盡管制造商在這些產(chǎn)品方面積累了經(jīng)驗(yàn)，但對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、體外細(xì)胞與支架之間的相互作用（如成熟）、DP與宿主環(huán)境的相互作用（如重塑）以及TEMP對(duì)生產(chǎn)變化的敏感性等方面的了解仍然有限。由于這些原因，TEMP的生產(chǎn)變化會(huì)帶來更多獨(dú)特的挑戰(zhàn)，因?yàn)樽兓赡軙?huì)對(duì)細(xì)胞、支架和/或細(xì)胞-支架組合產(chǎn)品產(chǎn)生影響，而這些影響是目前的測量技術(shù)所無法預(yù)測或檢測到的。
（杜博士點(diǎn)評(píng)：TEMP相對(duì)來講，是一個(gè)組合產(chǎn)品，涉及到器械和細(xì)胞，這方面的產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)較少，在做此類產(chǎn)品時(shí)，建議申請人盡量在早期階段和FDA溝通交流，從而獲得對(duì)FDA對(duì)產(chǎn)品的早期支持/建議。）
我們建議您進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，考慮變化對(duì)每個(gè)成分（如細(xì)胞、支架）和最終細(xì)胞-支架構(gòu)建物的潛在影響。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)確定是否有必要進(jìn)行可比性研究，以評(píng)估變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的任何潛在影響，以及該可比性研究是否應(yīng)評(píng)估細(xì)胞、支架、細(xì)胞-支架中間體和/或細(xì)胞-支架DP。
在評(píng)估TEMP的生產(chǎn)變化時(shí)，應(yīng)考慮支架特性，包括但不限于支架來源（如天然或合成）、密度、形狀、機(jī)械和理化特性、與細(xì)胞因子和生長因子的相互作用以及誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)通路的能力（如通過機(jī)械傳導(dǎo)）。同樣，您應(yīng)考慮相關(guān)的細(xì)胞特性，包括但不限于細(xì)胞形態(tài)、密度、聚集、生長、存活率以及擬議特定適應(yīng)癥的相關(guān)生物學(xué)功能。在細(xì)胞和支架結(jié)合前引入的生產(chǎn)變化以及在細(xì)胞和支架結(jié)合后引入的生產(chǎn)變化（如培養(yǎng)條件、包裝、儲(chǔ)存或運(yùn)輸?shù)淖兓┒伎赡軐?duì)TEMP的整體生物活性和/或性能產(chǎn)生重大影響。因此，TEMP的可比性研究通常應(yīng)包括對(duì)DP質(zhì)量影響的評(píng)估，即使在將這兩種成分結(jié)合之前，僅對(duì)支架或細(xì)胞進(jìn)行了制造上的改變。
此外，某些變化可能會(huì)對(duì)DP給藥后的安全性和性能產(chǎn)生重大影響，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，您應(yīng)評(píng)估變化對(duì)給藥后產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響（如重塑、降解）。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，您可能需要評(píng)估TEMP在生理相關(guān)環(huán)境中的性能，以證明其可比性。這可能涉及額外的非臨床研究和/或臨床研究。
一般來說，由于需要保持TEMP的完整性和結(jié)構(gòu)，因此很難獲取樣品進(jìn)行測試和保留。此外，在封閉系統(tǒng)（如生物反應(yīng)器）中制造的產(chǎn)品可能會(huì)給獲取樣品帶來額外的實(shí)際挑戰(zhàn)。此外，細(xì)胞在支架上的播種和生長可能不均勻，從而難以獲得代表性樣品。因此，在進(jìn)行可比性研究設(shè)計(jì)時(shí)，必須考慮到這些獨(dú)特的挑戰(zhàn)。如果相關(guān)，可在臨床批次生產(chǎn)過程中并行生產(chǎn)代用品TEMP，或在可比性研究的特定生產(chǎn)過程中生產(chǎn)代用品。當(dāng)使用破壞性取樣來測試未對(duì)批次放行進(jìn)行常規(guī)評(píng)估的其他CQA時(shí)，此類替代TEMP尤為有用。另一種方法可以包括對(duì)培養(yǎng)基而不是產(chǎn)品本身進(jìn)行取樣，此時(shí)培養(yǎng)基可被視為特定CQA的代表性產(chǎn)品樣本。
7、與FDA的溝通
我們建議細(xì)胞治療1或基因治療2（CGT）產(chǎn)品的申辦方和申請人與FDA的生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（CBER）討論擬議的重大生產(chǎn)變更，特別是當(dāng)這些生產(chǎn)變更將在產(chǎn)品生命周期的后期階段實(shí)施時(shí)。與FDA的溝通可以通過請求FDA對(duì)IND修正案或BLA產(chǎn)品通信（IND amendment or BLA product correspondence）中提交的相關(guān)信息進(jìn)行評(píng)論，或通過正式的會(huì)議請求（參考文獻(xiàn)15）。用于此類討論的會(huì)議類型取決于產(chǎn)品生命周期的階段和需要考慮的問題。
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6. Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products; Guidance for Industry, June 2021, https://www.fda.gov/media/109615/download.
7. Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices, January 2011, https://www.fda.gov/media/71021/download.
8. Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and GeneTherapy Products, November 2013, https://www.fda.gov/media/87564/download.
9. Guidance for Industry: M4Q: The CTD – Quality, August 2001, https://www.fda.gov/media/71581/download.
10. FDA Guidance for Industry: Comparability Protocols for Postapproval Changes to the 908 Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA, 909 October 2022, https://www.fda.gov/media/162263/download.
11. Guidance for Industry: CGMP for Phase I Investigational Drugs, July 2008, https://www.fda.gov/media/70975/download.
12. Guidance for Industry: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products, January 2011, https://www.fda.gov/media/79856/download.
13. Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics; Guidance for Industry, July 2015, https://www.fda.gov/media/87801/download.
14. Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology: Guidance for Industry, September 2021, https://www.fda.gov/media/152208/download.
15. Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products; Draft Guidance for Industry, December 2017*, https://www.fda.gov/media/109951/download.
*When finalized, this guidance will represent FDA’s current thinking on this topic.
*本指南最終定稿后，將代表 FDA 目前對(duì)該主題的看法。
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