前言：結(jié)晶手性拆分的方法有以下三種：優(yōu)先結(jié)晶拆分（Preferential Crystallization）、成鹽拆分（diastereomeric salt formation）和共結(jié)晶拆分（diastereomeric corystallization）。對于產(chǎn)業(yè)端來說，成鹽手性拆分是目前獲取單一手性化合物最經(jīng)濟(jì)、最易于產(chǎn)業(yè)化的拆分方法。
（1）成鹽拆分原理
成鹽，顧名思義，是有酸堿基團(tuán)反應(yīng)。成鹽拆分要求起始手性化合物存在酸、堿基團(tuán)，通過選擇合適的手性酸堿拆分劑，反應(yīng)形成的非對映異構(gòu)體鹽理化性質(zhì)存在顯著差異，其“相圖”是非對稱的，因此可以通過結(jié)晶的方法分離得到RR*或者SR*，最后再脫去拆分劑R*，即可拆分得到單一對映異構(gòu)體。下圖1是手性成鹽步驟的示意圖。
圖1成鹽手性拆分示意圖
（2）成鹽手性拆分效率評估的“底層邏輯”
成鹽結(jié)晶拆分的根本依據(jù)是，利用成鹽形成的“非對映異構(gòu)體鹽”理化差異實(shí)現(xiàn)高效分質(zhì)結(jié)晶。結(jié)晶的“底層邏輯”永遠(yuǎn)是“熱力學(xué)數(shù)據(jù)”，是“相圖”。例如，我們結(jié)晶工藝開發(fā)中，總是強(qiáng)調(diào)需要先收集粗略溶解度數(shù)據(jù)，溶解度就是熱力學(xué)數(shù)據(jù)，本質(zhì)就是“相圖”的數(shù)據(jù)的組成部分。產(chǎn)業(yè)端咱們更多的注重效用，收集大量復(fù)雜基礎(chǔ)數(shù)據(jù)繪制“非對映異構(gòu)體鹽的混合物體系”的三元相圖肯定不現(xiàn)實(shí)，而且矛盾的是，拆分成功前我們也沒辦法獲得較大量純的異構(gòu)體樣品用于相圖繪制的測試。
那為什么我們產(chǎn)業(yè)應(yīng)用過程中，還是要強(qiáng)調(diào)“相圖”呢？因?yàn)?ldquo;相圖”可以分析出最優(yōu)結(jié)晶操作路徑在哪，理解相圖可以幫助我們按“地圖”操作，知道在哪個(gè)位置就需要停止了。圖2是外消旋混合物（conglomerates）三元相圖的示意圖，它將恒溫條件下的結(jié)晶系統(tǒng)分成了四個(gè)區(qū)：A區(qū)是單相液相區(qū)；B區(qū)是液相+固體R兩相區(qū)；C區(qū)是液相+固體S+固體R三相區(qū)；D區(qū)是液相+固體S兩相區(qū)。那如果我們的目標(biāo)是結(jié)晶拆分分離得到純的固體S，那結(jié)晶操作條件必須控制在D區(qū)域，即控制溶液中S組分的組成不能超過點(diǎn)e的組成。點(diǎn)e有個(gè)專有名稱eutectic composition（共組分點(diǎn)）。
圖2 相圖分區(qū)示意圖
具體到成鹽拆分系統(tǒng)來說，成鹽相圖是拆分劑R*與外消旋化合物反應(yīng)形成RR*和SR*的混合物，它是非對稱相圖，示意圖如下圖3所示。SR*是更難溶解的組分，結(jié)晶過程會優(yōu)先析出。數(shù)字1,2,3標(biāo)識的是恒溫濃度曲線?？梢岳斫鉃?，曲線1是溫度恒定為T1時(shí)，在一定量的溶劑中，不同比例的RR*和SR*熱力學(xué)平衡溶解量，當(dāng)溫度從T1升高至T2和T3曲線時(shí)，曲線出現(xiàn)下移，代表溶解所需的溶劑更少，也代表更高的濃度曲線。
圖3 非對映異構(gòu)體混合物三元結(jié)晶相圖的示意圖
解釋完成鹽相圖示意圖后，重點(diǎn)得說結(jié)論了：
結(jié)論1拆分效率轉(zhuǎn)化公式：操作點(diǎn)停留在共組分點(diǎn)e (Eutectic Composition)時(shí)，可以得到光學(xué)純度OP=1的異構(gòu)體SR*，且此時(shí)SR*收率最高。根據(jù)定義拆分效率S=OP（光學(xué)純度）*Y(收率)，那結(jié)晶操作停留在e點(diǎn)，即為最優(yōu)拆分效率，根據(jù)物料衡算得出拆分效率S的計(jì)算公式如下，xe為目標(biāo)難溶組分SR*在溶液中的組成：
結(jié)論2 共組分點(diǎn)e與溫度幾乎無關(guān)為恒定組成，xe＝xeu：Leclercq和Jacques研究發(fā)現(xiàn)，不同溫度下溫度曲線，e點(diǎn)在同一條直線上（圖3），即共組分點(diǎn)幾乎不受溫度影響，xe為恒定值。前面解釋過，溫度升高曲線向三角下方移動，所需要溶劑越少，當(dāng)溫度升高至低共熔點(diǎn)溫度及以上時(shí)，固體開始熔化成液體，則不需要溶劑來溶解固體，此時(shí)的“相圖”變成“二元熔融相圖”。如下圖4所示，xeu是二元熔融相圖的“低共熔組分點(diǎn)”， xe＝xeu。因此成鹽劑拆分效率S，可以轉(zhuǎn)化為尋找二元熔融相圖的低共熔組分xeu。而固體混合物的二元熔融相圖可以通過DSC測定，因此使得快速評估不同拆分劑的“最優(yōu)拆分效率”變的簡單易操作。
圖4 非對映異構(gòu)體混合物三元結(jié)晶相圖和二元熔融相圖關(guān)系示意圖
（3）熱分析DSC數(shù)據(jù)如何計(jì)算混合物的低共熔組分點(diǎn)xeu
二元混合物的熔融相圖，主要由兩條液相線組成（圖4標(biāo)識所示），兩條液相線的交點(diǎn)即是低共熔組分點(diǎn)，此時(shí)的組成即為xeu。依據(jù)Schroeder-van Laar equation簡化二元固體為理想混合物。
Schroeder-van Laar equation中，x是摩爾組成，△Hi是純異構(gòu)體鹽的熱焓，Ti是純異構(gòu)體鹽的熔點(diǎn)。T是摩爾組分為x的混合物熔點(diǎn)“終值”。
解釋二元熔融相圖，目的一樣是理解“底層邏輯”。不是說必須花費(fèi)大量物料和人力資源去把二元熔融相圖整出來從而得到xeu，產(chǎn)業(yè)端永遠(yuǎn)強(qiáng)調(diào)“多快好省”的應(yīng)用。Schroeder-van Laar equation表明二元熔融相圖可以通過熱分析收集的DSC數(shù)據(jù)計(jì)算獲得相圖，且選擇兩個(gè)點(diǎn)，就可以畫出一條液相線。
工業(yè)應(yīng)用中，怎么選擇兩個(gè)點(diǎn)最高效呢？回到最開始的目的：選擇合適的手性拆分試劑，與外消旋化合物反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)成鹽拆分。那么第一點(diǎn)直接以目標(biāo)為導(dǎo)向選擇組分為xeu點(diǎn)，可以得到拆分效率；第二個(gè)點(diǎn)的選擇，以可操作性為導(dǎo)向，起始物料的外消旋化合物SR中加入等摩爾比的不同拆分劑，充分反應(yīng)后，旋蒸除去液體可以非?？旖莸牡玫絉R*：SR*=1:1的非對映異構(gòu)體鹽，所以選擇第二點(diǎn)為x＝0.5的點(diǎn)。對應(yīng)的方程迭代后，最終計(jì)算公式如下（具體公式推導(dǎo)過程見文末附圖）：
（4）DSC評估拆分效率具體操作流程
不同拆分劑，等摩爾比的與外消旋化合物反應(yīng)，旋蒸除去溶劑后形成1:1非對映異構(gòu)體鹽，送檢DSC，會計(jì)算得到不同的C值，C值得到后，通過圖表法或者數(shù)值計(jì)算法，可以得到xeu
圖5 非對映異構(gòu)體鹽SR*/RR*=1:1混合物的DSC典型圖譜示意圖
文獻(xiàn)中一個(gè)應(yīng)用實(shí)例：圖5是典型的1:1非對映異構(gòu)體鹽的DSC，DSC收集對應(yīng)計(jì)算需要的參數(shù)：Teu=381 K，T50=417K，Q50=19.6 KJ/mol，計(jì)算得到的xeu＝0.13，最優(yōu)的拆分效率S=（1-2xeu）/(1-xeu)=0.85。成鹽篩選中，比較一系列拆分鹽的拆分效率，拆分效率越高，則拆分劑越優(yōu)。
（5）應(yīng)用場景分析
基于DSC計(jì)算的拆分效率，前提是DSC分峰較好，如上圖5典型示意圖所示。如果通過旋蒸得到的1:1固體只有一個(gè)DSC峰，表明形成了手性共晶或者固體溶液，此時(shí)無法拆分，拆分效率為0。另外當(dāng)旋蒸得到的是無定型、溶劑化物或者DSC測試中樣品出現(xiàn)分解，雖然上述計(jì)算方法不再適用，但依然可以對拆分效果有一定的評估：1，出現(xiàn)分解的溫度越高，表明難溶鹽和易溶鹽溫差越大，拆分劑傾向更有效；2，如果有一種鹽是無定型，則無定型容易留在母液中，從而使得分質(zhì)結(jié)晶更有效果；3，形成溶劑化物的情形，則拆分時(shí)，選用能形成溶劑化物的溶劑進(jìn)行結(jié)晶拆分，有利于手性分離……
小結(jié)：本文主要總結(jié)了產(chǎn)業(yè)中應(yīng)用最廣的成鹽手性拆分比較實(shí)用且簡單的預(yù)測方法，希望對大家拆分工作有所裨益，期待大家積極討論建議。
附公式推導(dǎo)過程圖：
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