歐洲藥品管理局（EMA）于 7 月 21 日發(fā)布了兩份概念文件，討論了與修訂放射性藥物和基于單抗的放射性藥物指南相關(guān)的問題。
放射性藥物是一類特殊類型的醫(yī)藥產(chǎn)品，其特殊性主要源于以下事實(shí)：當(dāng)準(zhǔn)備對患者給藥時(shí)，含有一種或多種放射性核素，其強(qiáng)度以放射性表示（液體劑型的放射性濃度或在某些情況下每劑量單位的總放射性），劑量學(xué)以給予患者的放射性量表示，而不是以質(zhì)量（或物質(zhì)的量）表示，最后，放射性量隨時(shí)間減少。這導(dǎo)致需要與“放射性藥物”一起定義另外三種特定類型的醫(yī)藥產(chǎn)品：放射性核素發(fā)生器、放射性核素前體和試劑盒（用于放射性藥物制劑）。
兩份指南的修訂，以及治療性放射性藥物開發(fā)的臨床指南的制定將同時(shí)進(jìn)行。
放射性藥物指南修訂概念文件
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目前關(guān)于放射性藥物的指南是 2008 年采用的質(zhì)量指南，在過去幾年中獲得的不斷增長的有關(guān)放射性藥物的經(jīng)驗(yàn)要求使得有必要更新現(xiàn)行指南。修訂是為了進(jìn)一步澄清一直存在的某些解釋不統(tǒng)一的問題。解決當(dāng)前指南中未涵蓋或不夠詳細(xì)的部分問題。并且對放射性藥物領(lǐng)域近期發(fā)展和新實(shí)踐提出的新問題提供指導(dǎo)。
EMA 在概念文件中確定了將在修訂指南中討論的重點(diǎn)內(nèi)容，包括：
1. 就指南涵蓋的四類醫(yī)藥產(chǎn)品（放射性藥物、放射性核素發(fā)生器、放射性核素前體和試劑盒）中的每一種的文件要求提供更詳細(xì)的指導(dǎo)。對于每一項(xiàng)，澄清哪些物質(zhì)/制劑應(yīng)成為模塊 3.2.S 和模塊 3.2.P 的主題。并相應(yīng)地澄清活性物質(zhì)和成品制造過程之間的分離。
2. 考慮將指南涵蓋的四種藥品的申報(bào)要求分開在指南的不同部分是否有用。
3. 如果認(rèn)為適當(dāng)，引入額外的定義或提供有關(guān)放射性藥物領(lǐng)域常見但并不總是具有相同含義的術(shù)語的使用指南。
4. 對于放射性核素的生產(chǎn)以及試劑盒活性物質(zhì)和化學(xué)前體的制造，澄清應(yīng)明確包含在檔案中的工藝步驟和章節(jié)。此外，明確哪些涉及的制造商需要在申報(bào)中注明，哪些制造商還需要包含在管理數(shù)據(jù)中并遵守 GMP 要求。
5. 指出描述不同生產(chǎn)操作的最低要求。
6. 就原料藥和成品生產(chǎn)中應(yīng)被視為起始材料的物質(zhì)、溶液或任何其他材料提供指導(dǎo)。
7. 解釋在放射性分析測試程序的描述和驗(yàn)證方面需要提供哪些附加或具體信息，特別是治療性放射性核素。
8. 明確歐洲藥典不同文本的適用性和用途。專門用于放射性藥物。
9. 就指南涵蓋的四種不同類型藥品的活性物質(zhì)和成品所需的檢測和可接受標(biāo)準(zhǔn)（如果相關(guān)）提供指導(dǎo)。
10. 討論缺乏適用于化學(xué)、放射化學(xué)和放射性核素雜質(zhì)的一般閾值的問題。
11. 詳細(xì)說明活性物質(zhì)和含有放射性核素的成品的穩(wěn)定性方案的預(yù)期內(nèi)容，以及根據(jù)穩(wěn)定性方案和結(jié)果可授予的儲存條件。
12. 提供證明給藥劑量準(zhǔn)確性所需數(shù)據(jù)的指導(dǎo)，例如 在小劑量和由用戶在給藥前進(jìn)行相對稀釋的情況下或在治療性放射性藥物的情況下。還將包括 SmPC 中規(guī)定的與給藥劑量準(zhǔn)確性相關(guān)的必要信息。
基于單抗的放射性藥物指南修訂概念文件
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基于單抗的放射性藥物指南最后一次修訂是 1991 年 5 月。自那以后，這一領(lǐng)域取得了許多進(jìn)展，例如：各種新的抗體形式、新的綴合技術(shù)。與此同時(shí)，新的制造技術(shù)和分析方法也伴隨著新的監(jiān)管期望而發(fā)展，這在現(xiàn)行監(jiān)管文件中得到了部分體現(xiàn)。這些發(fā)展需要在修訂后的指南中得到解決。
單克隆抗體可以構(gòu)成用于體內(nèi)診斷或治療的放射性藥物的基礎(chǔ)。因此，抗體或抗體片段只是藥品的一個(gè)成分，在評估產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性時(shí)，除了抗體成分之外，還必須考慮放射性藥物和輻射防護(hù)方面。指南中概述的原則也可能適用于可能與放射性核素結(jié)合的其他類型的生物技術(shù)衍生的蛋白質(zhì)。
指南的修訂將反映基于單克隆抗體的放射性藥物的最新進(jìn)展，并將提供有關(guān)這些產(chǎn)品的質(zhì)量和非臨床方面的建議。根據(jù)起草小組的反饋和討論，這將包括但不限于以下主題和其他相關(guān)問題：
明確的術(shù)語識別起始材料、中間體、連接體、活性物質(zhì)和成品階段
中間體、活性物質(zhì)和成品的 CTD 質(zhì)量和非臨床模塊結(jié)構(gòu)
參考已許可的藥品（例如單克隆抗體、放射性核素中間體）的審評卷宗并使用放射性藥物前體的 ASMF 程序
放射性核素的規(guī)格要求，例如放射性核素特性、放射性核素濃度、放射性核素純度、放射化學(xué)純度、比活度、化學(xué)成分、化學(xué)雜質(zhì)、化學(xué)穩(wěn)定性
最先進(jìn)的放射性標(biāo)記方法（生成穩(wěn)定的結(jié)合物）要求和描述
活性物質(zhì)和成品的規(guī)格要求，例如特性、純度、效力、無菌性
成品的保質(zhì)期分配、標(biāo)簽和包裝
非臨床檢測，例如作用機(jī)制 (MoA)、血漿中結(jié)合物的穩(wěn)定性、游離放射性核素、游離抗體、生殖功能、胎兒毒性、致突變潛力、致癌潛力
目標(biāo)組織/器官吸收劑量的計(jì)算指南，例如：考慮衰減率管理的每活性單位mGy
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