摘 要 / Abstract
本文通過分析我國(guó)原料藥相關(guān)新法規(guī)要求、省級(jí)藥品監(jiān)管部門的職責(zé)，以及省級(jí)藥品監(jiān)管部門在履行原料藥上市后變更管理、再注冊(cè)管理、年度報(bào)告管理及恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查等職責(zé)時(shí)面臨的問題和挑戰(zhàn)，提出相應(yīng)的建議。建議省級(jí)藥品監(jiān)管部門制定原料藥監(jiān)管的具體實(shí)施政策，形成與國(guó)家藥監(jiān)局良好的信息互通機(jī)制，完善變更管理事中事后監(jiān)管機(jī)制，加強(qiáng)監(jiān)管人員隊(duì)伍建設(shè)，增進(jìn)監(jiān)管科學(xué)國(guó)際交流，建立疑難問題綜合評(píng)議機(jī)制，并通過嚴(yán)格監(jiān)管、法規(guī)宣貫、行業(yè)引導(dǎo)等方式確保持有人落實(shí)主體責(zé)任，從而更好地履行省級(jí)藥品監(jiān)管部門原料藥監(jiān)管的職責(zé)，促進(jìn)原料藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
This paper examines the new regulatory requirements of active pharmaceutical ingredients (APIs), as well as the responsibilities of provincial drug regulatory agencies in China. It also addresses the issues and challenges faced by these agencies in performing their responsibilities related to post-marketing changes, re-registration, annual reporting, and on-site inspections for the resumption of API production. Corresponding suggestions are given to tackle these identified problems and challenges. It is recommended that provincial drug regulatory agencies formulate specific implementation policies for API supervision, form effective information exchange mechanisms with the National Medical Products Administration (NMPA), enhance operational and post-operational oversight for post-marketing changes, strengthen the capacity-building of regulatory personnel, promote international exchange of regulatory science, establish a comprehensive evaluation mechanism for addressing complex issues, and ensure that API holders fulfill the responsibilities through rigorous regulation, regulatory compliance, and industry guidance. These measures aim to promote high-quality development of the API industry.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
原料藥；原料藥監(jiān)管；藥品監(jiān)管科學(xué)
prescriptive granules of traditional Chinese medicine; pesticide residues; control status; challenges; strategies
原料藥是藥品的活性成分，在預(yù)防、診斷、處置、緩解或治療疾病中發(fā)揮藥理作用或其他直接效用，或者影響人體的結(jié)構(gòu)和功能，直接決定了藥品的質(zhì)量[1]。我國(guó)是世界最大的原料藥生產(chǎn)與出口國(guó)，據(jù)中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2021 年，我國(guó)化學(xué)原料藥行業(yè)營(yíng)業(yè)收入總額達(dá)4265 億元，同比增長(zhǎng)8.11%[2]。2021 年10 月， 國(guó)家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實(shí)施方案的通知》，旨在加快新形勢(shì)下原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展步伐，推動(dòng)提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力[3]。藥品監(jiān)管部門做好原料藥監(jiān)管工作是保障原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。
對(duì)于原料藥的監(jiān)管，我國(guó)采取國(guó)家和省級(jí)藥品監(jiān)管部門兩級(jí)監(jiān)管模式。國(guó)家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)原料藥登記平臺(tái)的建立和信息公示、原料藥上市審評(píng)審批及重大變更審評(píng)審批；省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)原料藥再注冊(cè)、備案及報(bào)告類上市后變更管理[4-5]、恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、生產(chǎn)許可、GMP 符合性檢查[6] 等。
1984 年， 我國(guó)首部《藥品管理法》規(guī)定了藥品的含義，其中就包括化學(xué)原料藥。自此，我國(guó)原料藥一直按藥品管理，實(shí)行審批制并核發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)。2017 年11 月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》，規(guī)定我國(guó)原料藥采取登記形式，原料藥在關(guān)聯(lián)藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，不再頒發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)[7]。2019 年7 月，《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》明確原料藥仍屬于行政許可事項(xiàng)，并明確了仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后可進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批[8]?？傊?，我國(guó)原料藥采取登記制度，但部分事項(xiàng)按照藥品管理，其監(jiān)管具有獨(dú)特性，同時(shí)也面臨著挑戰(zhàn)。
1、省級(jí)藥品監(jiān)管部門面臨的問題與挑戰(zhàn)
1.1 原料藥上市后變更管理
自新修訂《藥品管理法》[4]和《藥品注冊(cè)管理辦法》[5] 實(shí)施以來(lái)，我國(guó)藥品上市后變更管理由按變更事項(xiàng)管理的方式轉(zhuǎn)變?yōu)槿碌幕陲L(fēng)險(xiǎn)的管理方式。2021 年《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[9] 和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10] 的陸續(xù)發(fā)布實(shí)施，推動(dòng)了基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品上市后變更管理進(jìn)一步落地，也明確了原料藥上市后變更按照藥品管理，即重大變更報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局審批、中等變更報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案、微小變更在年度報(bào)告中報(bào)告。
首先，原料藥上市后變更及變更的研究驗(yàn)證工作都是以既往注冊(cè)申報(bào)或登記，以及實(shí)際生產(chǎn)過程中的研究數(shù)據(jù)和信息積累為基礎(chǔ)。目前，我國(guó)原料藥登記平臺(tái)并未對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門開放，省級(jí)藥品監(jiān)管部門無(wú)法獲得原料藥注冊(cè)申報(bào)或登記時(shí)的研究驗(yàn)證信息，以及原料藥上市后發(fā)生重大變更的研究驗(yàn)證信息，在評(píng)價(jià)該品種備案或報(bào)告變更對(duì)原料藥本身及制劑的影響時(shí)，缺少相應(yīng)的技術(shù)支持信息。特別是對(duì)于實(shí)施關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策后上市的原料藥，省級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息掌握得不全，在評(píng)價(jià)原料藥變更的影響、確定變更分類等方面面臨著較大的挑戰(zhàn)。
其次，新修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，原料藥工藝變更屬于國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)審批事項(xiàng)，而按照目前基于風(fēng)險(xiǎn)的變更分類理念，工藝的中等變更備案對(duì)于省級(jí)藥品監(jiān)管部門而言是全新的監(jiān)管事項(xiàng)，相關(guān)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)較少。并且，相較于向國(guó)家藥監(jiān)局申報(bào)的即為重大變更，省級(jí)藥品監(jiān)管部門在審查備案時(shí)要判斷變更分類是否合適，以防止變更分類不當(dāng)，而相關(guān)企業(yè)普遍將變更等級(jí)低判的情況使得省級(jí)藥品監(jiān)管部門面臨的挑戰(zhàn)更為突出[11]。
最后，原料藥的生產(chǎn)涉及成千上萬(wàn)種化學(xué)反應(yīng)，其工藝較制劑具有更強(qiáng)的特異性。因此，對(duì)于原料藥生產(chǎn)過程中的變更，結(jié)合品種特點(diǎn)評(píng)價(jià)其對(duì)藥品質(zhì)量影響的要求更為突出[12]，相關(guān)工作人員在開展研究驗(yàn)證及評(píng)估工作時(shí)，需要對(duì)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝有著更深的理解，特別是在有機(jī)合成反應(yīng)機(jī)制方面，變更評(píng)估的難度更大，對(duì)專業(yè)知識(shí)的要求更全面。
1.2 原料藥再注冊(cè)審評(píng)審批
自原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度實(shí)施以來(lái)，對(duì)原料藥不再發(fā)放藥品批準(zhǔn)文號(hào)，原料藥再注冊(cè)的具體要求有待明確，各省級(jí)藥品監(jiān)管部門的辦理流程未得到統(tǒng)一。部分省級(jí)藥品監(jiān)管部門不再受理化學(xué)原料藥的再注冊(cè)；或采取自愿原則，即對(duì)提交申請(qǐng)的予以辦理，對(duì)沒有提交申請(qǐng)的則不強(qiáng)制要求。
2022 年5 月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》第二十七條提出，原料藥批準(zhǔn)通知書有效期為5 年，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在原料藥批準(zhǔn)通知書屆滿前12 個(gè)月至6 個(gè)月期間申請(qǐng)?jiān)僮?cè)，境外原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向國(guó)家藥監(jiān)局提出申請(qǐng)，境內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出申請(qǐng)[13]。
2022 年11 月，國(guó)家藥監(jiān)局公開征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊(cè)管理等有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見稿）》意見，在原料藥再注冊(cè)方面提出，已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的化學(xué)原料藥，基于原批準(zhǔn)文號(hào)進(jìn)行再注冊(cè)；未取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)、已通過審評(píng)審批標(biāo)識(shí)為“A”的化學(xué)原料藥，基于發(fā)放的化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書進(jìn)行再注冊(cè)[14]。
從以上兩個(gè)征求意見稿中都可以看出，國(guó)家或?qū)⒗^續(xù)對(duì)原料藥實(shí)施再注冊(cè)管理，省級(jí)藥品監(jiān)管部門要做好相應(yīng)的準(zhǔn)備工作，特別是之前不再受理或?qū)嵤┳栽皋k理的省份，要做好法規(guī)制度實(shí)施的銜接工作，妥善處理好在此期間停辦品種的管理工作。
而根據(jù)2020 年4 月國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊(cè)申報(bào)程序、申報(bào)資料基本要求和審查要點(diǎn)（征求意見稿）》，再注冊(cè)申報(bào)資料要求也較之前有了較大變化[15]。雖然該文件尚未正式發(fā)布實(shí)施，但相信隨著《藥品管理法實(shí)施條例》的修訂，藥品再注冊(cè)相關(guān)配套文件也將很快出臺(tái)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門需要做好相應(yīng)的準(zhǔn)備。
1.3 原料藥年度報(bào)告管理
2017 年11 月原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》明確，原料藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報(bào)告，由藥審中心負(fù)責(zé)[7]。同時(shí)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門也需要督促相關(guān)企業(yè)完成報(bào)告，并將年度報(bào)告作為開展監(jiān)督檢查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、信用監(jiān)管等工作的參考材料和研判依據(jù)。
一方面，部分原料藥企業(yè)對(duì)年度報(bào)告的要求不了解，存在未及時(shí)提交原料藥年度報(bào)告或提交的年度報(bào)告內(nèi)容不全面等情況。2021 年7 月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《關(guān)于及時(shí)提交原料藥、藥用輔料和藥包材年度報(bào)告的通知》，開放年度報(bào)告提交時(shí)間，敦促相關(guān)企業(yè)盡早提交原料藥年度報(bào)告[16]。
另一方面，部分企業(yè)對(duì)年度報(bào)告中微小變更的判斷和分類不當(dāng)。原料藥的微小變更通過年度報(bào)告提交，部分企業(yè)或出于對(duì)新的基于風(fēng)險(xiǎn)的變更分類理念理解不到位，或出于想避免提交補(bǔ)充申請(qǐng)或備案，或出于想減少研究驗(yàn)證工作從而降低成本等原因，存在變更低判的情況。這使得省級(jí)藥品監(jiān)管部門在履行再注冊(cè)、GMP 符合性檢查等職責(zé)時(shí)，面臨更大的變更內(nèi)容審評(píng)檢查壓力。
1.4 原料藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查
自1984 年我國(guó)首部《藥品管理法》實(shí)施至2017 年《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》發(fā)布，我國(guó)原料藥按藥品管理。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知》明確，對(duì)符合再注冊(cè)條件但在再注冊(cè)批件有效期內(nèi)未生產(chǎn)的，要求申請(qǐng)人恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)提出現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查和產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后方可上市銷售[17]。筆者認(rèn)為，若我國(guó)對(duì)原料藥依舊實(shí)施再注冊(cè)管理，那么原料藥的恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查也將繼續(xù)。
恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查屬于注冊(cè)核查范疇，核查的重點(diǎn)是確定原料藥工藝、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等與注冊(cè)核準(zhǔn)的一致性，以及產(chǎn)品的質(zhì)量與停產(chǎn)前等同等效。擬恢復(fù)生產(chǎn)的原料藥多為已長(zhǎng)期不生產(chǎn)，部分申請(qǐng)人擬恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)無(wú)法提供產(chǎn)品的注冊(cè)核準(zhǔn)工藝，起始物料的來(lái)源、工藝及標(biāo)準(zhǔn)，停產(chǎn)前產(chǎn)品雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)等關(guān)鍵信息。這都給省級(jí)藥品監(jiān)管部門評(píng)價(jià)原料藥恢復(fù)生產(chǎn)前后質(zhì)量是否等同等效帶來(lái)困難和挑戰(zhàn)。
原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度實(shí)施后，部分企業(yè)對(duì)有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥恢復(fù)生產(chǎn)是按登記平臺(tái)狀態(tài)“A”申請(qǐng)生產(chǎn)許可和GMP 符合性，而不是按《關(guān)于做好藥品再注冊(cè)審查審批工作的通知》的要求，在上市前申請(qǐng)恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。若明確原料藥需要再注冊(cè)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)考慮原料藥恢復(fù)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的銜接問題。
2、省級(jí)藥品監(jiān)管部門原料藥監(jiān)管建議
2.1 制定原料藥監(jiān)管具體實(shí)施政策
制定推進(jìn)原料藥再注冊(cè)政策落地的配套細(xì)則，除了適應(yīng)新法規(guī)要求外，還要考慮國(guó)家實(shí)施原料藥登記制度到明確原料藥實(shí)施再注冊(cè)期間的銜接工作，特別是部分原有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥在此期間未進(jìn)行再注冊(cè)而超過批件有效期、恢復(fù)生產(chǎn)等情況，以及《藥品上市后變更管理辦法（試行）》中規(guī)定的細(xì)化變更備案管理具體工作程序和要求的實(shí)施政策等。
2.2 形成與國(guó)家藥品監(jiān)管部門良好的信息互通
掌握轄區(qū)內(nèi)原料藥全生命周期的檔案信息，特別是藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)、重大變更補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)信息，從而更全面地評(píng)估相關(guān)企業(yè)的變更風(fēng)險(xiǎn)及研究驗(yàn)證工作。首先，建議與國(guó)家藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)、藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺(tái)、原輔包登記與信息公示平臺(tái)等進(jìn)行對(duì)接，實(shí)現(xiàn)相關(guān)信息的互通。其次，建議加強(qiáng)國(guó)家與省級(jí)藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的交流討論，從而在審評(píng)要求和審評(píng)尺度上保持一致。
2.3 完善變更事中事后監(jiān)管機(jī)制
對(duì)企業(yè)備案的中等變更和年度報(bào)告中匯報(bào)的微小變更研究驗(yàn)證內(nèi)容和實(shí)施情況進(jìn)行監(jiān)管。藥品上市后變更備案不屬于行政許可事項(xiàng)，企業(yè)在提交備案資料后即完成備案。省級(jí)藥品監(jiān)管部門在審查變更備案和完成其他監(jiān)管工作時(shí)，如識(shí)別出變更存在的風(fēng)險(xiǎn)，需對(duì)其進(jìn)行有效控制，這就需要加強(qiáng)藥品上市后變更的事中事后監(jiān)管。例如，建立變更備案審查中需要發(fā)起現(xiàn)場(chǎng)檢查或檢驗(yàn)的啟動(dòng)條件和程序，建立對(duì)變更備案審查過程中或備案后發(fā)現(xiàn)的變更分類不當(dāng)或變更研究驗(yàn)證不充分等情形的處理及糾正機(jī)制，建立變更實(shí)施情況監(jiān)管與藥品再注冊(cè)審評(píng)、日常監(jiān)管檢查、GMP符合性檢查相結(jié)合的工作機(jī)制等。
2.4 加強(qiáng)原料藥監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè)
由于原料藥工藝的特異性較強(qiáng)，審評(píng)檢查需要結(jié)合品種特點(diǎn)的要求更高，專業(yè)知識(shí)要求也更全面，省級(jí)藥品監(jiān)管部門要著重加強(qiáng)原料藥審評(píng)檢查能力建設(shè)。
近年來(lái)，醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，新的原料藥生產(chǎn)制造[18-19]、檢驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)不斷涌現(xiàn)，藥品監(jiān)管人員只有對(duì)這些新技術(shù)有了充分了解后，才能更加科學(xué)和全面地對(duì)相關(guān)原料藥進(jìn)行審評(píng)和檢查，從而激發(fā)企業(yè)運(yùn)用新技術(shù)提高藥品質(zhì)量的熱情，進(jìn)而更好保障藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。這就需要加強(qiáng)對(duì)藥品監(jiān)管人員進(jìn)行新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法的培訓(xùn)力度。
同時(shí)，我國(guó)原料藥相關(guān)法律法規(guī)正不斷完善，且在可以預(yù)見的將來(lái)還將繼續(xù)發(fā)展。對(duì)監(jiān)管人員相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)到位，有利于其在相關(guān)工作中更好地落實(shí)制度要求。
2.5 加強(qiáng)監(jiān)管國(guó)際交流
2017 年6 月， 我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)管部門加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）。2021 年，國(guó)家藥監(jiān)局成功連任ICH 管理委員會(huì)成員。未來(lái)，我國(guó)對(duì)于原料藥的上市后變更監(jiān)管也將按照ICH Q12 進(jìn)行[20]。目前，省級(jí)藥品監(jiān)管部門以上市后監(jiān)管為主要工作內(nèi)容，可通過加強(qiáng)國(guó)際交流、汲取國(guó)際先進(jìn)的監(jiān)管理念、對(duì)標(biāo)國(guó)際先進(jìn)的變更審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)等，更好地執(zhí)行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。同時(shí)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門對(duì)標(biāo)國(guó)際先進(jìn)的上市后變更管理理念，有利于促進(jìn)行政區(qū)域內(nèi)已參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的企業(yè)在發(fā)生變更時(shí)能夠更快地推進(jìn)和實(shí)施相關(guān)理念，進(jìn)而推進(jìn)國(guó)內(nèi)原料藥企業(yè)的全球化發(fā)展。
2.6 建立疑難問題綜合評(píng)議機(jī)制
盡管我國(guó)藥品監(jiān)管部門以及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）都發(fā)布了關(guān)于原料藥上市后變更的法律法規(guī)、指南文件和指導(dǎo)原則，但由于原料藥種類繁多，生產(chǎn)工藝特異性較強(qiáng)，變更情形具有多樣性，相關(guān)指導(dǎo)原則難以涵蓋所有的變更情形，而現(xiàn)實(shí)中時(shí)常會(huì)出現(xiàn)多種變更情形同時(shí)發(fā)生的情況，且很可能存在疊加效應(yīng)，相應(yīng)的變更等級(jí)判斷和研究驗(yàn)證評(píng)估的難度就更大了。因此，變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否充分、研究驗(yàn)證是否到位、變更級(jí)別是否合適，一直是許多國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管部門和行業(yè)共同面臨的難題。綜合評(píng)議機(jī)制是通過組織相關(guān)部門及行業(yè)專家對(duì)相關(guān)科學(xué)問題進(jìn)行深入探討，對(duì)變更可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分識(shí)別，進(jìn)而對(duì)變更可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，以及對(duì)上述分析中提到的存在問題的恢復(fù)生產(chǎn)品種的綜合評(píng)價(jià)。這就需要省級(jí)藥品監(jiān)管部門建立多部門協(xié)作協(xié)商的工作機(jī)制、設(shè)置相應(yīng)的專家咨詢工作程序和啟動(dòng)條件，以及篩選各相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也⒔＜規(guī)斓取?/span>
2.7 多措并舉促進(jìn)持有人落實(shí)主體責(zé)任
首先，嚴(yán)格開展原料藥監(jiān)管工作，形成安全紅線。省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)結(jié)合事中事后監(jiān)管機(jī)制，對(duì)發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)變更行為進(jìn)行嚴(yán)厲查處；對(duì)于審評(píng)檢查中發(fā)現(xiàn)的變更GMP 執(zhí)行不到位的問題，應(yīng)嚴(yán)格要求企業(yè)整改，針對(duì)存在風(fēng)險(xiǎn)隱患的企業(yè)采取與之相適應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控措施，如警告、約談，甚至停產(chǎn)整頓等，從而使企業(yè)牢固樹立起原料藥質(zhì)量安全的紅線意識(shí)。
其次，加強(qiáng)對(duì)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的宣貫指導(dǎo)。省級(jí)藥品監(jiān)管部門可以通過參與或組織相關(guān)培訓(xùn)、開展座談交流等多種方式，向持有人宣貫原料藥相關(guān)法律法規(guī)要求，使其充分理解自身主體責(zé)任。
最后，推動(dòng)行業(yè)共識(shí)，促進(jìn)行業(yè)自律。對(duì)于相關(guān)變更指導(dǎo)原則中未列舉的，而在同類產(chǎn)品或類似品種中又經(jīng)常發(fā)生的變更情形，省級(jí)藥品監(jiān)管部門可以牽頭推動(dòng)行業(yè)或相關(guān)企業(yè)共同探討和研究，形成如何開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及開展哪些研究驗(yàn)證的行業(yè)基本共識(shí)，或制定相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或地方標(biāo)準(zhǔn)，從而引導(dǎo)企業(yè)規(guī)范開展變更管理工作，提高行業(yè)自律意識(shí)。
3、結(jié) 語(yǔ)
當(dāng)前，我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中占據(jù)著重要位置。而受全球經(jīng)濟(jì)形勢(shì)嚴(yán)峻以及新冠疫情下全球原料藥供應(yīng)鏈危機(jī)的影響，歐美等國(guó)家和地區(qū)開始提出原料藥制造回歸概念[21-22]，我國(guó)原料藥在國(guó)際市場(chǎng)或?qū)⒚媾R更加激烈的競(jìng)爭(zhēng)。
省級(jí)藥品監(jiān)管部門作為原料藥上市后監(jiān)管的主體之一，在相關(guān)監(jiān)管工作中貫徹和落實(shí)好原料藥相關(guān)法律法規(guī)要求，探索適應(yīng)行政區(qū)域內(nèi)原料藥產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)的具體實(shí)施政策，是履行好省級(jí)藥品監(jiān)管部門工作職責(zé)的要求，同時(shí)也是以科學(xué)監(jiān)管促進(jìn)原料藥產(chǎn)業(yè)健康高質(zhì)量發(fā)展的需求，有利于為我國(guó)原料藥企業(yè)更好地參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)提供助力，從而達(dá)到守牢藥品安全底線、保障藥品質(zhì)量持續(xù)提升、滿足人民對(duì)美好生活需要的目的[23]。
引用本文
陳超,劉愛,張景辰*.省級(jí)藥品監(jiān)管部門原料藥注冊(cè)監(jiān)管的思考[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2023(6):90-95.
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