國家藥監(jiān)局公布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2022年底，全國第一類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量已超過醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的一半。需要關(guān)注的是，第一類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理能力不平衡的問題更為凸顯，特別是近年來病毒采樣產(chǎn)品、核酸提取或純化試劑等產(chǎn)品的需求量激增，引發(fā)的監(jiān)管風(fēng)險不容小覷。
隨著2022年1月1日新修訂《第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》的施行，在第一類醫(yī)療器械備案規(guī)范化、監(jiān)管科學(xué)化的趨勢下，筆者聚焦病毒采樣和核酸檢測前處理用產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管現(xiàn)狀與風(fēng)險點，通過研究提出可行性監(jiān)管對策，以推動第一類醫(yī)療器械備案監(jiān)管工作提檔升級。
生產(chǎn)質(zhì)量管理常見問題
作為病毒核酸檢測的上游產(chǎn)品，病毒采樣產(chǎn)品、核酸提取或純化試劑等產(chǎn)品的質(zhì)量與檢測結(jié)果的準確性密切相關(guān)。醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全、有效需要嚴密的質(zhì)量管理體系來保障。筆者統(tǒng)計近3年北京市海淀區(qū)病毒采樣及核酸檢測相關(guān)第一類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的運行漏洞集中分布在生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、文件管理、采購控制、設(shè)施設(shè)備管理方面，缺陷項數(shù)量占比分別為23.7%、23.7%、13.6%、11.9%、10.2%。設(shè)計開發(fā)部分的缺陷項占比（6.8%）雖然不在前列，但對產(chǎn)品合規(guī)性的影響較大。具體問題主要有實際操作與生產(chǎn)、檢驗規(guī)程不一致，生產(chǎn)、檢驗、采購等記錄未滿足完整、可追溯的要求，對設(shè)計和開發(fā)的更改控制不力等。部分嚴重缺陷直接導(dǎo)致了企業(yè)違法行為的發(fā)生，如某一次性使用病毒采樣管生產(chǎn)企業(yè)未保持質(zhì)量管理體系有效運行，其研發(fā)部門在實驗室配制了尚處于研發(fā)階段的新配方產(chǎn)品，卻使用已備案產(chǎn)品的包裝、標簽，并提供給檢驗機構(gòu)。再如，某企業(yè)未嚴格執(zhí)行產(chǎn)品放行管理制度，未對生產(chǎn)完成的一次性使用病毒采樣管產(chǎn)品附合格證明（合格簽）就直接放置于成品庫房的合格品貨架上。
筆者分析認為，產(chǎn)生上述缺陷的核心原因是企業(yè)人員對質(zhì)量管理體系的認識不深入，沒有將“寫你要做的、做你所寫的、記你所做的”總要求貫穿于生產(chǎn)質(zhì)量管理全過程，導(dǎo)致出現(xiàn)“寫”與“做”不一致、未“記”所“做”或記錄不全，以及先“做”后“記”、只“記”不“做”等現(xiàn)實性問題。
監(jiān)督檢查要點
針對部分第一類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)暴露的生產(chǎn)質(zhì)量管理問題，需要強化生產(chǎn)源頭風(fēng)險防控。
監(jiān)管人員在對相關(guān)企業(yè)開展監(jiān)督檢查前，可充分準備兩方面信息：第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品備案資料，包括以備案憑證/備案表和生產(chǎn)車間布局圖為重點的生產(chǎn)備案（變更）資料，和以備案表、產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書、產(chǎn)品照片為重點的產(chǎn)品備案（變更）資料；企業(yè)在信息采集系統(tǒng)中填報的生產(chǎn)基本情況和重大事項采集報告。
監(jiān)督檢查期間，監(jiān)管人員可重點聚焦企業(yè)生產(chǎn)未經(jīng)備案的第一類醫(yī)療器械等影響產(chǎn)品安全有效性的違法違規(guī)行為，并結(jié)合具體品種，關(guān)注風(fēng)險點，開展有針對性的檢查。以核酸提取或純化試劑品種為例，監(jiān)管人員開展監(jiān)督檢查時可著重關(guān)注以下方面。
設(shè)施設(shè)備管理
企業(yè)風(fēng)險點主要在于不具備生產(chǎn)核酸提取或純化試劑的硬件條件或存在可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的不安全因素。檢查要點主要包括以下三點。首先，生產(chǎn)場地與研發(fā)場地應(yīng)獨立分開。對于配方中涉及酶類和其他活性組分的核酸提取或純化試劑，查看企業(yè)生產(chǎn)車間現(xiàn)場及環(huán)境檢測報告，是否符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》中潔凈度級別相關(guān)要求；對于產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境無空氣凈化要求的，查看企業(yè)生產(chǎn)車間是否達到清潔條件以及企業(yè)是否制定環(huán)境控制管理文件。其次，對于核酸提取或純化試劑、半成品（中間品）、原材料、包裝材料有特殊貯存條件要求的，重點關(guān)注現(xiàn)場和溫濕度監(jiān)控等記錄。查看企業(yè)對危險化學(xué)品的管理、防護是否符合相關(guān)要求（如有）。最后，檢查企業(yè)核酸提取或純化試劑的生產(chǎn)和檢驗設(shè)備清單和實物，是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。查看配液、分裝等工序所用設(shè)備的確認/驗證和使用、維保記錄。檢查空調(diào)機組、制水設(shè)備的運行記錄和周期確認記錄（如有）。
設(shè)計開發(fā)
企業(yè)風(fēng)險點主要在于產(chǎn)品備案資料不真實，或與設(shè)計輸出文件不一致；設(shè)計和開發(fā)更改未受控。檢查要點主要包括以下四點。首先，對照產(chǎn)品備案資料，核查企業(yè)的設(shè)計開發(fā)過程記錄、留樣產(chǎn)品等是否真實、可追溯。其次，查看設(shè)計輸出的產(chǎn)品技術(shù)要求是否與備案版本一致，對于磁珠法核酸提取或純化試劑，查看產(chǎn)品技術(shù)要求是否適用GB/T40171—2021或YY/T1717—2020以及不適用的說明。再次，檢查產(chǎn)品說明書是否符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》等法規(guī)要求，是否包含適配核酸提取儀和相關(guān)試劑的說明，并查看相應(yīng)驗證資料；查看企業(yè)關(guān)于產(chǎn)品貯存條件和使用期限的驗證資料。最后，檢查企業(yè)是否對配方、包裝形式變化等重要的設(shè)計變更進行了識別并按程序開展了相應(yīng)的驗證/確認和風(fēng)險評估工作。
采購控制
企業(yè)風(fēng)險點主要在于采購物品不能滿足核酸提取或純化試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制的要求。監(jiān)管人員應(yīng)重點檢查企業(yè)是否對磁珠等主要原材料制定了相應(yīng)的質(zhì)量標準，并通過查看企業(yè)對物料供應(yīng)商進行審核的相關(guān)資料、物料出廠檢驗報告，以及原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料等，確認采購物品是否滿足質(zhì)量標準要求。
生產(chǎn)管理
企業(yè)風(fēng)險點主要在于未按備案的產(chǎn)品技術(shù)要求組織生產(chǎn)。核酸提取或純化試劑的基本生產(chǎn)工藝通常包括：工作液配制、半成品檢定、分裝和包裝。監(jiān)管人員應(yīng)重點查看生產(chǎn)記錄，確認實際生產(chǎn)的投料是否與備案信息和生產(chǎn)規(guī)程一致，配制過程是否得到有效控制，確認包裝等特殊工序是否按經(jīng)驗證的參數(shù)實施；查看原材料、半成品的批號追溯，確認是否符合相關(guān)管理文件的效期要求。
質(zhì)量控制
企業(yè)風(fēng)險點主要在于不具備核酸提取或純化試劑產(chǎn)品的檢測能力和條件；未對照產(chǎn)品技術(shù)要求實施檢驗；產(chǎn)品放行控制缺失。檢查要點主要包括以下三點。首先，對于適用熒光PCR法檢測的病毒核酸樣本前處理用核酸提取或純化試劑，現(xiàn)場查看企業(yè)是否具備相應(yīng)的檢測條件，查看熒光PCR儀等檢驗設(shè)備（器具）的計量證書及相關(guān)試劑（盒）的質(zhì)量溯源記錄。其次，對照產(chǎn)品技術(shù)要求，查看進貨檢驗、過程檢驗、成品檢驗規(guī)程是否涵蓋所有性能指標。抽查產(chǎn)品的批檢驗記錄和檢驗報告，確認企業(yè)是否按照規(guī)程進行檢驗。最后，抽查產(chǎn)品放行記錄，確認符合產(chǎn)品放行程序、條件和要求；查看已放行的成品是否附有合格證明文件。
監(jiān)管能效提升建議
對于第一類醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問題及風(fēng)險點，筆者提出5點建議以期擊破監(jiān)管難點。
延伸監(jiān)管觸角
針對部分企業(yè)質(zhì)量管理體系考核與日常運行“兩張皮”，導(dǎo)致檢查成效不顯著的問題，建議化被動為主動，通過延伸監(jiān)管觸角進一步拓展獲取企業(yè)風(fēng)險信息的渠道，利用使用環(huán)節(jié)監(jiān)管的便利，了解上市產(chǎn)品的真實狀態(tài)，由使用“最后一公里”向生產(chǎn)“最初一公里”反向追溯，打破監(jiān)管方與企業(yè)方的信息不對稱。
加快制定標準
目前，部分第一類醫(yī)療器械品類尚無相應(yīng)的國家技術(shù)標準，企業(yè)自定的產(chǎn)品技術(shù)要求參差不齊，導(dǎo)致對產(chǎn)品安全性、有效性主要指標的評判和監(jiān)管多憑經(jīng)驗開展，欠缺科學(xué)指引。對此，一方面建議標準化主管部門主導(dǎo)填補標準空白，另一方面鼓勵企業(yè)主動參與相關(guān)標準編制工作。
借力專業(yè)力量
基層監(jiān)管部門在專業(yè)技術(shù)能力方面存在一定的短板，建議主動借力審評、檢驗等多方技術(shù)部門，為解決產(chǎn)品分類界定等關(guān)鍵核心問題、防范“高類低備”等重大安全風(fēng)險夯實技術(shù)基礎(chǔ)。2022年起，北京市藥監(jiān)局直屬器審中心已設(shè)專人對接區(qū)市場監(jiān)管部門關(guān)于第一類醫(yī)療器械備案的技術(shù)咨詢。要用好技術(shù)后援，服務(wù)規(guī)范化備案和科學(xué)化監(jiān)管。
強化聯(lián)查聯(lián)動
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》出臺后，部分第一類醫(yī)療器械備案人開啟委托生產(chǎn)模式，為監(jiān)管帶來更多挑戰(zhàn)。建議備案人所在地監(jiān)管部門加強同受托生產(chǎn)企業(yè)所在地監(jiān)管部門的溝通互聯(lián)，以聯(lián)合檢查、委托檢查等方式落實監(jiān)管責(zé)任、用足監(jiān)管資源。對于兼產(chǎn)第二、三類醫(yī)療器械品種的備案人，其所在地監(jiān)管部門應(yīng)加強同省級藥監(jiān)部門的信息通報，針對問題線索聯(lián)合行動，強化協(xié)同監(jiān)管，合力施治。
推進科技賦能
建議加快推動建立企業(yè)和產(chǎn)品全生命周期電子檔案，建設(shè)智慧監(jiān)管平臺，探索“一張圖”盤活檢查、抽驗、不良反應(yīng)監(jiān)測等監(jiān)管數(shù)據(jù)，立體描繪區(qū)域醫(yī)療器械質(zhì)量安全圖景，以強大的科技支撐提升監(jiān)管的靶向性。
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