植入式給藥系統(tǒng)（IDDS）是一類經(jīng)手術(shù)植入或經(jīng)特殊裝置導(dǎo)入皮下或靶部位的控制釋藥系統(tǒng)。然而，植入式給藥系統(tǒng)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，技術(shù)要求高，因此目前全球植入式給藥系統(tǒng)上市產(chǎn)品較少，且主要集中在醫(yī)療水平高的歐美國(guó)家。隨著國(guó)家政策利好、企業(yè)研發(fā)能力增強(qiáng)，未來(lái)我國(guó)植入式給藥系統(tǒng)市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿Υ?。本文?duì)植入劑的相關(guān)技術(shù)和產(chǎn)品進(jìn)行總結(jié)，以期為植入產(chǎn)品的研發(fā)提供參考。
一、植入劑優(yōu)勢(shì)
植入劑系指由原料藥物與輔料制成的供植入人體內(nèi)的無(wú)菌固體制劑。植入劑一般采用特制的注射器植入，也可以手術(shù)切開(kāi)植入。植入劑在體內(nèi)持續(xù)釋放藥物，并應(yīng)維持較長(zhǎng)的時(shí)間。其優(yōu)勢(shì)包括：
1.長(zhǎng)效作用：應(yīng)用控釋給藥方式．血藥濃度比較平穩(wěn)是持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月其至數(shù)年，避免一些物的迅速代謝，延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。
2.恒釋作用：由于聚合物的阻滯作用．系統(tǒng)中的藥物呈現(xiàn)恒定釋放，有效避免藥物突釋，可以維持恒定的血藥濃度，消除間歇給藥和藥量不均勻而產(chǎn)生的峰、谷現(xiàn)象．減少了藥物的毒副作用。
3.減毒作用：采用立體定位技術(shù)．能將植入劑植入病灶部位，使藥物更接近于靶組織，可在局部達(dá)到有效的藥物濃度，機(jī)體其他部位的血藥濃度很低，減少了對(duì)機(jī)體的毒害作用。
4.高生物利用度：用皮下植入方式給藥，避免首過(guò)效應(yīng)和胃腸道降解，藥物很容易吸收進(jìn)入體循環(huán)，因而生物利用度高；難以用其他途徑給藥的藥物可通過(guò)植入途徑給藥。
5.可及時(shí)中止給藥：若發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)或副作用可隨時(shí)終止給藥，一旦去處植入物，機(jī)體可很快恢復(fù)，這種可逆性在計(jì)劃生育實(shí)踐中非常有用。
二、植入劑的類型
近年來(lái)，隨著理論和技術(shù)的發(fā)展，IDDS 的應(yīng)用逐漸增加，主要分為皮下埋植型、注射植入型和智能植入型等。
1.皮下埋植劑
指藥物分散于載體材料中，以柱、棒、丸、片等形式經(jīng)手術(shù)植入給藥根據(jù)載體材料不同，又可分為生物不降解型和生物降解型。
非生物降解型植入劑是早期研究及應(yīng)用的植入體系之一，由在體內(nèi)不可生物降解的載體材料通過(guò)一定制備方法制成，常用材料為硅橡膠、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等。然而，非生物降解型植入給藥系統(tǒng)在釋藥周期結(jié)束后，需通過(guò)手術(shù)進(jìn)行收集并將其取出，這一過(guò)程亦常常造成患者身體的不適和二次傷害。
可生物降解型所用載體材料在體內(nèi)可自發(fā)降解為單體小分子，降解機(jī)制包括水解、酶解、氧化、物理降解等過(guò)程，釋藥結(jié)束后不需要再通過(guò)手術(shù)將其取出，大大提高了患者的依從性。目前最常用的材料為人工合成的聚酯如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)酯等。
2.注射給藥植入劑
注射給藥植入劑是將高分子材料注射于人體，使聚合物在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，使注射劑由液態(tài)向凝膠轉(zhuǎn)化，形成半固態(tài)的藥庫(kù)，并通過(guò)其降解過(guò)程長(zhǎng)期穩(wěn)定控制藥物釋放。與傳統(tǒng)的預(yù)成型植入劑相比，該劑型具有生產(chǎn)相對(duì)簡(jiǎn)便、對(duì)機(jī)體損傷小、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，可用于全身性及局部藥物遞送、組織工程、整形外科等。但往往需要使用有機(jī)溶劑，如 N-甲基吡咯烷酮、環(huán)己烷、丙酮等，可選擇的范圍較小。
2.3植入泵制劑
植入泵是具有微型泵的植入劑，通過(guò)將泵或者導(dǎo)管植入到作用部位，依靠自身或外部環(huán)境的推動(dòng)力緩慢注入藥物。與非降解型/降解型植入系統(tǒng)相比，釋藥速率更穩(wěn)定（一般可達(dá)零級(jí)釋放），并可以根據(jù)臨床需求更準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)給藥速率；動(dòng)力源可長(zhǎng)期使用并可通過(guò)皮下注射等方式向泵中補(bǔ)充藥液，避免了多次注射；但普遍成本較高，部分裝置外掛，影響患者依從性。
三、植入劑相關(guān)產(chǎn)品介紹
植入劑長(zhǎng)期、穩(wěn)定釋藥的特點(diǎn)，使得它在一些疾病的治療方面有其它制劑不可代替的優(yōu)越性，特別適合慢性及需要長(zhǎng)期治療的疾病，提高患者順應(yīng)性。目前主要應(yīng)用于生殖健康，眼科，腫瘤等領(lǐng)域，代表性藥物如下：
1.生殖健康
1.1Testopel®(睪酮顆粒)皮下植入含有75mg睪酮。此外，每個(gè)顆粒含有以下無(wú)活性成分:硬脂酸0.97mg和聚乙烯吡咯烷酮 2mg。睪丸素丸由結(jié)晶睪丸素組成。當(dāng)植入皮下時(shí)，微丸會(huì)緩慢釋放激素，產(chǎn)生長(zhǎng)效的雄激素效應(yīng)。
1.2 NEXPLANON，依托孕烯植入劑，商品名稱: 依伴儂。依托孕烯植入劑，非活性成分:硫酸鋇、硬脂酸鎂、乙烯-醋酸乙烯共聚物(28%醋酸乙烯)。是一種長(zhǎng)效避孕藥, 含68mg依托孕烯，釋放率在植入后5-6周內(nèi)為60-70μg/天,第1年末下降到約35-45μg/天,第2年末下降到30-40μg/天,第3年末下降到25-30μg/天。皮下植入1支植入劑,提供長(zhǎng)達(dá)三年的避孕效果。使用者可以在任何時(shí)候取出植入劑,但同一支植入劑不可持續(xù)埋植超過(guò)3年。無(wú)論是要求取出或是滿3年取出,都應(yīng)由熟悉取出技術(shù)的醫(yī)生進(jìn)行。
1.3 SUPPRELIN LA是一種無(wú)菌的，不可生物降解的，擴(kuò)散控制的，水凝膠聚合物儲(chǔ)層，水凝膠聚合物儲(chǔ)層是由2-羥乙基甲基丙烯酸酯、2-羥丙基甲基丙烯酸酯、三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、苯甲酸甲醚、Perkadox-16和Triton X-100組成的親水筒。 Supprelin LA被設(shè)計(jì)為在12個(gè)月內(nèi)每天遞送約65微克醋酸組氨瑞林。Supprelin LA植入物看起來(lái)像一個(gè)小而薄的柔性管，由一個(gè)3.5 cm × 3mm的圓柱形水凝膠聚合物儲(chǔ)層內(nèi)的50 mg醋酸histrelin藥物芯組成。。每個(gè)植入物被包裝在一個(gè)玻璃小瓶中，其中含有2毫升無(wú)菌1.8%氯化鈉溶液，以便在插入后立即釋放藥物。
2.眼科
2.1 RETISERT®(醋酸氟輕松玻璃體內(nèi)植入物)0.59 mg是一種無(wú)菌植入物，旨在以0.6 ug/天初始速率向眼后段局部釋放醋酸氟輕松，在第一個(gè)月減少到0.3-0.4ug/天的穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)約30個(gè)月。每個(gè)RETISERT由一片含有0.59毫克活性成分醋酸氟輕松和以下非活性成分:硬脂酸鎂、微晶纖維素和聚乙烯醇組成。藥物在玻璃體內(nèi)可持續(xù)釋放2至3年，藥物濃度在封閉的玻璃體腔內(nèi)呈穩(wěn)定的線性下降，但這些裝置仍然留在玻璃體腔內(nèi)，需手術(shù)取出。
2.2 Ozurdex®是一種無(wú)菌玻璃體內(nèi)植入物，在NOVADUR®固體聚合物緩釋給藥系統(tǒng)中含有0.7 mg (700 mcg)地塞米松，不含抗菌防腐劑。NOVADUR®系統(tǒng)含有兩種聚D, l -丙交酯-羥基乙酸酯(PLGA)聚合物輔料。這兩種聚合物材料都具有相同的PLGA主鏈，但它們之間的末端基團(tuán)不同。一種聚合物Resomer RG 502是酯端，另一種Resomer®RG 502h是酸端。Ozurdex®預(yù)加載到一次性使用的DDS®涂抹器中，以便將棒狀植入物直接注射到玻璃體中。Ozurdex在玻璃體腔內(nèi)抑制黃斑水腫的作用可以維持3-6個(gè)月。
2.3 ILUVIEN是一種無(wú)菌、可注射的、非生物降解的玻璃體內(nèi)植入物，每個(gè)ILUVIEN由一個(gè)淺棕色的3.5mm x 0.37mm植入物組成，含有0.19 mg有效成分氟輕松以下非活性成分:聚酰亞胺管、聚乙烯醇、硅酮膠和注射用水。
ILUVIEN預(yù)加載到一次性涂抹器中，以便將植入物直接注射到玻璃體中。初始釋放速率為0.25 μg/天，ILUVIEN是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一一款緩釋長(zhǎng)達(dá)3年的治療DME的皮質(zhì)類固醇眼內(nèi)植入劑。
2021年4月14日，歐康維視生物出資1,000萬(wàn)美元獲得Alimera重磅品種ILUVIEN在大中華區(qū)、韓國(guó)及東南亞11個(gè)國(guó)家獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。
2.4 DURYSTA 是一種無(wú)菌的前房?jī)?nèi)植入物，在固體聚合物緩釋給藥系統(tǒng) (DDS) 中含有 10 ug 比馬前列素（一種前列腺素類似物）。給藥系統(tǒng)由聚（D,L-丙交酯）、聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（D,L-丙交酯）酸末端和聚乙二醇 3350 組成。DURYSTA 預(yù)裝在單個(gè)- 使用 DDS 涂藥器將桿狀植入物直接注射到眼睛的前房中。適用于降低開(kāi)角型青光眼 (OAG) 或高眼壓癥 (OHT) 患者的眼內(nèi)壓 (IOP)。
3.腫瘤
3.1 ZOLADEX是一種無(wú)菌的、可生物降解的產(chǎn)品，含有3.8毫克醋酸戈舍瑞林，相當(dāng)于3.6mg戈舍瑞林分散在D, l -乳酸和乙醇酸共聚物的基質(zhì)中(植入物總重量為18.0 mg，)。ZOLADEX設(shè)計(jì)為無(wú)菌的白色至乳白色1毫米直徑的圓柱體，預(yù)裝在一個(gè)特殊的一次性注射器中用于皮下注射，持續(xù)釋放超過(guò)28天。
3.2 GLIADEL®WAFER為一種白色至灰白色的一角硬幣大小的薄膜，包含生物可降解聚合物聚苯丙生20和7.7mg卡莫司?。╟armustine，BCNU），卡莫司汀是治療惡性膠質(zhì)瘤的常用靜脈給藥的化療藥物。當(dāng)手術(shù)切除腦瘤時(shí)，在經(jīng)手術(shù)創(chuàng)建的空腔中可最多植入8片本品。在植入處，Gliadel將緩慢溶解，直接向腫瘤部位釋放高濃度卡莫司汀，使擴(kuò)撒到其它部位的藥物減至最少。Gliadel適應(yīng)證是新診斷為高度惡性膠質(zhì)瘤的患者的手術(shù)和放療輔助藥物，也可作為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）復(fù)發(fā)患者的手術(shù)輔助用藥。
國(guó)內(nèi)企業(yè)山東藍(lán)金生物研制的卡莫司汀植入劑也已進(jìn)入臨床。
3.3氟尿嘧啶植入劑，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)第一個(gè)抗腫瘤植入劑新藥,于2001年獲新藥證書,中人氟安應(yīng)用高分子骨架及膜層技術(shù)精確控制氟尿嘧啶釋放速度。植入劑植入人體后，組織液中水分子逐漸滲入藥粒，微囊之間的藥物以較快速度釋出，24小時(shí)內(nèi)于植藥區(qū)域形成一個(gè)較高的藥物濃度；隨著水分子逐層滲入藥物微囊內(nèi)形成藥物溶液，囊內(nèi)的藥物在濃度梯度的作用下逐漸向膜外擴(kuò)散，形成較穩(wěn)定的釋放速度。5天釋放總藥量的50％左右，15天釋放總藥量的75—80％以上。一次植入可有效作用15—21天。
4. 其他
4.1 SINUVA鼻竇種植體是一種皮質(zhì)類固醇洗脫(糠酸莫米松)種植體，聚(l -乳酸-co-e-己內(nèi)酯)包被糠酸莫米松，嵌入含有聚(dl -乳酸-羥基乙酸酯)和聚乙二醇(非活性成分)的生物可吸收聚合物基質(zhì)中，用于治療18歲篩竇手術(shù)患者的鼻息肉。SINUVA鼻竇植入物被裝入輸送系統(tǒng)，并在內(nèi)鏡下放置于篩竇內(nèi)，在90天內(nèi)逐漸釋放皮質(zhì)類固醇。
4.2 Scenesse是全球首個(gè)獲批準(zhǔn)用于治療EPP患者的提供系統(tǒng)性光保護(hù)作用以預(yù)防光毒性的藥物。輔料為聚（DL-丙交酯-共乙交酯），它通過(guò)刺激皮膚中黑色素生成、提高皮膚中黑色素水平，而提供光保護(hù)作用，可作為一種光保護(hù)劑屏蔽光照和紫外線輻射（UVR）對(duì)皮膚的影響。使用方法為每2個(gè)月1次，植入皮下后可在2天內(nèi)觀察到皮膚色素沉著，藥效長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。
4.3 Xaracoll®采用Collarx®技術(shù)，以高純度的膠原蛋白基質(zhì)為載體，通過(guò)凍干技術(shù)形成海綿狀膠原蛋白多孔基質(zhì)，藥物分布在基質(zhì)的孔洞內(nèi)。凍干的膠原蛋白多孔基質(zhì)是可生物降解和可生物再吸收的，隨著膠原蛋白在手術(shù)部位被緩慢吸收，藥物在體內(nèi)溶解擴(kuò)散，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的緩慢控釋效果。Xaracoll在手術(shù)過(guò)程中直接放入手術(shù)部位，即刻釋放藥物，持續(xù)24小時(shí)。
4.4用于抗成癮，對(duì)于成癮性的治療，需要使用抗成癮藥長(zhǎng)期治療，緩釋植入劑，一方面可減少給藥次數(shù)，另一方面，也可消除病人對(duì)是否繼續(xù)用藥的困惑。如納曲酮植入劑的作用原理為將納曲酮藥物以分子形式均勻分散在特定的釋放介質(zhì)中，通過(guò)皮下植入給藥，緩慢均衡地釋放藥物，長(zhǎng)時(shí)間地占據(jù)阿片受體，拮抗阿片類藥物所產(chǎn)生的欣快感，逐步恢復(fù)神經(jīng)突觸和神經(jīng)遞質(zhì)的正常分布，最終解除精神依賴和抗阿片類藥物復(fù)吸。2021年4月，深圳善康研發(fā)、湖南賽沃生產(chǎn)的納曲酮植入劑獲得CDE審核同意，納入“突破性治療品種公示”名單，擬定適應(yīng)癥為用于阿片類物質(zhì)依賴患者脫毒后的防復(fù)吸治療。
相比于國(guó)際企業(yè)，我國(guó)植入式給藥系統(tǒng)企業(yè)在規(guī)模、技術(shù)、研發(fā)等方面仍存在較大差距。我國(guó)植入式給藥系統(tǒng)布局企業(yè)主要包括山東藍(lán)金生物、深圳思沃生命科技、安徽中人科技等。鑒于植入制劑長(zhǎng)期給藥和靶向給藥特點(diǎn)，作為改良新藥優(yōu)勢(shì)顯著，隨著國(guó)內(nèi)研發(fā)技術(shù)進(jìn)步，植入式給藥系統(tǒng)市場(chǎng)關(guān)注度也將持續(xù)提升。
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