口服固體制劑仍然是世界制藥工業(yè)中最常用的藥物劑型。在不久的將來(lái)，口服固體制劑應(yīng)用將繼續(xù)增長(zhǎng)。本文指出了當(dāng)前影響世界藥物開(kāi)發(fā)的主要挑戰(zhàn)是克服生物利用度問(wèn)題。介紹了藥品加速開(kāi)發(fā)途徑的優(yōu)勢(shì); 指出了在開(kāi)發(fā)藥品考慮特定患者群體時(shí)，以患者為中心的劑型方法的重要性。預(yù)測(cè)了在不久的將來(lái)得到發(fā)展的領(lǐng)域。
隨著世界的藥品研究開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中越來(lái)越充滿(mǎn)著復(fù)雜的分子藥物，患者體驗(yàn)變得越來(lái)越重要，研究開(kāi)發(fā)人員希望能提供更多的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和解決方案。口服固體制劑仍然是世界制藥工業(yè)中最常用的藥物劑型。在不久的將來(lái)，口服固體制劑將繼續(xù)經(jīng)歷市場(chǎng)的增長(zhǎng)。然而，一系列因素，例如對(duì)生物制劑的高度關(guān)注，在研究開(kāi)發(fā)管道中較高比例的難溶性分子藥物以及監(jiān)管的發(fā)展路徑，可能會(huì)改變平衡并提高新型創(chuàng)新劑型的形象，從而增加對(duì)專(zhuān)業(yè)技能的需求。
世界藥品的開(kāi)發(fā)渠道中充滿(mǎn)著更復(fù)雜、更難生產(chǎn)的化合物，這些化合物需要復(fù)雜的給藥策略才能正確地控制劑量。對(duì)專(zhuān)業(yè)技術(shù)的需求猛增，藥物研究開(kāi)發(fā)人員越來(lái)越多地尋求外包解決方案以將產(chǎn)品商業(yè)化。
1、克服生物利用度問(wèn)題
當(dāng)前影響藥物開(kāi)發(fā)的主要挑戰(zhàn)是克服生物利用度問(wèn)題［1］，這是由于越來(lái)越多的復(fù)雜且難溶的分子藥物納入研究開(kāi)發(fā)項(xiàng)目而變得更加困難。世界大約40% 的新化學(xué)實(shí)體(NCEs) 水溶性較低，這意味著改善生物利用度低下的策略。
1.1 有多種技術(shù)可以提高生物利用度
過(guò)去可行的將藥物制成片劑的劑型方法已經(jīng)不再有效，因?yàn)樗幬锓肿有枰鼜?fù)雜和先進(jìn)的藥物釋放技術(shù)來(lái)處理不溶性化合物。有多種技術(shù)可以提高生物利用度，但要使它們具有可行性，就需要如何應(yīng)用它們的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，因此制劑更有可能獲得有效利用。使用溶劑( 例如異丙醇，乙醇和丙酮) 是開(kāi)發(fā)人員提高大多數(shù)藥物溶解度的實(shí)用方法。此外，用于分散原料藥的溶劑方法也可用于處理當(dāng)今治療性化合物中普遍存在的難溶性化合物。
1.2 需要?jiǎng)?chuàng)新的工藝推進(jìn)成品的藥物制劑
由于改進(jìn)現(xiàn)有治療劑的新藥的發(fā)現(xiàn)速度放緩，因此需要?jiǎng)?chuàng)新的工藝來(lái)推進(jìn)成品的藥物制劑。使用創(chuàng)新技術(shù)有助于改善治療手段，并減少該行業(yè)尋找新的活性分子的依賴(lài)。不斷采用能夠增強(qiáng)藥物吸收能力的各種策略對(duì)制劑科學(xué)家來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。
1.3 目標(biāo)產(chǎn)品檔案(TPP)的應(yīng)用
制劑配方設(shè)計(jì)師建議采用正交方法，并對(duì)各種方法持開(kāi)放態(tài)度，特別是在早期開(kāi)發(fā)階段。良好的開(kāi)發(fā)實(shí)踐始于客戶(hù)提供清晰的目標(biāo)產(chǎn)品檔案(TPP)，其中描述了理想的藥物產(chǎn)品形象，包括給藥途徑、劑量、形狀因素、pH 值、粒度分布等。一旦了解了TPP和活性物質(zhì)的物理化學(xué)特征，就有可能開(kāi)發(fā)出可能實(shí)現(xiàn)TPP 的潛在藥物釋放技術(shù)。
1.4 采用整體方法是成功的關(guān)鍵
而成功的關(guān)鍵是要采用整體方法，考慮到任何制劑配方的總體要求; 從原料藥的特性(從理論上講是唯一不能忽略的成分) 到最終用途市場(chǎng)，患者的需求和目標(biāo)適應(yīng)癥。
2、加速的藥品審批途徑的優(yōu)勢(shì)
2.1 加速的藥品審批途徑對(duì)藥物開(kāi)發(fā)具有明顯的好處
加速的藥品審批途徑不僅可以幫助縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間，還能大幅降低成本。以美國(guó)FDA 的505(b) (2) 藥品審批途徑［3］為例，得益于加速開(kāi)發(fā)途徑提供的機(jī)會(huì)，創(chuàng)新藥物劑型正在實(shí)現(xiàn)。該途徑的主要優(yōu)勢(shì)在于505(b) (2) 的藥品審批途徑申請(qǐng)者可以使用其它公司提供的臨床數(shù)據(jù)來(lái)尋求美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，而無(wú)需執(zhí)行傳統(tǒng)新藥申請(qǐng)中的所有工作。該途徑正被用于改進(jìn)現(xiàn)有的藥物產(chǎn)品，包括新的劑型、適應(yīng)癥、給藥方案和新的給藥途徑。通過(guò)加速的藥品審批途徑，如505(b)(2) ，開(kāi)發(fā)人員正設(shè)法以經(jīng)濟(jì)的方式為現(xiàn)有產(chǎn)品注入新的活力。根據(jù)美國(guó)FDA 的說(shuō)法，該途徑讓藥物開(kāi)發(fā)人員有更快的途徑來(lái)改進(jìn)現(xiàn)有藥物，包括更快起效的新劑型或以新的方式結(jié)合兩種活性成分的新劑型。這包括創(chuàng)造新的給藥途徑，以增強(qiáng)治療效果或劑量依從性。
2.2 美國(guó)FDA505(b) (2) 藥品審批途徑的前世今生
1984 年國(guó)會(huì)通過(guò)了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期修正案》(Hatch－Waxman Amendment) ，修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505 部分為新藥申請(qǐng)?zhí)峁┝巳龡l路徑: (1) 505(b) (1) : 申請(qǐng)包含完整安全性和有效性研究報(bào)告。(2) 505(b) (2) : 申請(qǐng)包含完整安全性和有效性研究報(bào)告，但至少有部分信息來(lái)源于非申請(qǐng)者開(kāi)展或申請(qǐng)者無(wú)權(quán)引用的研究。m(3) 505(j) : 申請(qǐng)包含信息證明擬申報(bào)藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。
2.3 適合505(b) (2) 申請(qǐng)的藥物
(1) 有新適應(yīng)癥的藥物: 老藥新用是藥研單位降低研發(fā)成本、縮短臨床試驗(yàn)時(shí)間的方法，用已確認(rèn)的化學(xué)分子針對(duì)某種疾病的作用情況展開(kāi)研究，可加速老藥開(kāi)發(fā)的速度，甚至可以成為治療罕見(jiàn)病的新藥。
(2) 改變劑型、劑量、處方、給藥方案或給藥途徑的藥物: 國(guó)外上市的藥物新制劑創(chuàng)新的主要方向是制備技術(shù)創(chuàng)新、給藥途徑創(chuàng)新、減少口服給藥服用次數(shù)創(chuàng)新、包裝創(chuàng)新。
(3) 現(xiàn)有藥物的前體藥物: 為提高藥物生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、促使藥物長(zhǎng)效化等很多企業(yè)選擇前體開(kāi)發(fā)。據(jù)估計(jì)，前體藥物約占全球藥物的10%。除以上三點(diǎn)，新組合產(chǎn)品和某些情況下，含有新活性成分的藥物也適合申請(qǐng)505(b) (2) 。
2.4 美國(guó)FDA505(b) (2) 藥品審批途徑的挑戰(zhàn)
在沒(méi)有獲得如優(yōu)先審查、加速批準(zhǔn)、突破性命名、快速通道批準(zhǔn)的情況下， 505(b) (2) 能最大程度節(jié)約批準(zhǔn)時(shí)間。但申辦者發(fā)起新分子實(shí)體(NME) 進(jìn)入加速審查程序后，由于參比藥物的專(zhuān)利或?qū)Ｓ袡?quán)保護(hù)，而505(b) (2) 申請(qǐng)的活性成分無(wú)專(zhuān)利，同時(shí)為確保申請(qǐng)的有效性和安全性，F(xiàn)DA 需額外研究，此時(shí)505(b) (1) 將是更優(yōu)解決方案。
2.5 世界的其它國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也提供藥品審批加速途徑的選擇
在全球范圍內(nèi)，其它的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也提供藥品審批加速途徑選擇，例如在歐洲，歐洲藥品管理局(EMA) 允許開(kāi)發(fā)人員通過(guò)混合程序提交申請(qǐng)，該程序大致相當(dāng)于505(b) (2) 。加速藥品審批途徑的吸引力正促使藥物創(chuàng)新者重新思考現(xiàn)有的市場(chǎng)藥物，并以更加注重以患者為中心的方式重新配制它們。這導(dǎo)致了一些創(chuàng)新，如長(zhǎng)效注射劑需要比以前更低的給藥方案，或者提高了藥物的生物利用度，從而可以通過(guò)另一種更方便的給藥途徑釋放藥物。
3、以患者為中心的藥物劑型開(kāi)發(fā)的方法特別重要
患者或消費(fèi)者必須始終處于任何開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略的最前沿。應(yīng)始終記住，給病人服用的不是藥物(即原料藥) ，而是藥品。對(duì)于一個(gè)制劑配方來(lái)說(shuō)，要取得積極的臨床效果，并為開(kāi)發(fā)者帶來(lái)商業(yè)上的成功，患者必須樂(lè)于使用它。
(1) 以患者為中心的劑型方法特別重要。實(shí)際上，在考慮特定患者群體時(shí)，以患者為中心的劑型方法可能特別重要。傳統(tǒng)的劑型，尤其是片劑，可能并不總是由患者按處方服用，這可能導(dǎo)致不良的治療結(jié)果，并使一個(gè)療程的療效大大降低。兒科和老年患者特別不愿意吞咽大藥片，在這種情況下，粉末或液體的制劑可以提供更方便的治療方法。
(2) 使用改進(jìn)釋放制劑提高兒科患者的藥物依從性。而另一種改善患者體驗(yàn)并最終提高兒科患者藥物依從性的方法是通過(guò)使用改進(jìn)釋放制劑，因?yàn)樗鼈兙哂歇M窄的治療指數(shù)并可以支持劑量依從性策略。大多數(shù)患者群體對(duì)服藥的反應(yīng)良好，這些藥物有效需要較少的劑量(并需要更長(zhǎng)的時(shí)間) ，而且減少了劑量波動(dòng)帶來(lái)的副作用。此外，具有多種原料藥和不同改良釋放特征的固定劑量組合產(chǎn)品可以為兒科和老年患者提供更多的治療價(jià)值和更好的結(jié)果。
(3) 提高患者的治療依從性是通過(guò)掩味實(shí)現(xiàn)的。支持以患者為中心的藥物劑型的另一種方法是通過(guò)掩味?？朔@個(gè)問(wèn)題也可以直接影響患者服用該產(chǎn)品的舒適度并提高治療依從性。
(4) 提高口服藥品的溶解度和生物利用度可改善患者的舒適度。在患有慢性疾病的患者群體中也發(fā)現(xiàn)了依從性問(wèn)題。而使用口服藥品治療慢性疾病，可以提高患者的舒適度，并允許他們?cè)诩曳?。支持以患者為中心的藥物劑型的另一種方法是通過(guò)掩味?？朔@個(gè)問(wèn)題還會(huì)直接影響患者服用產(chǎn)品的舒適度，并提高治療依從性。
(5) 以患者為中心的原則正以多種方式應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)。例如，基因圖譜和先進(jìn)的分析技術(shù)通過(guò)深入了解不同的患者群體以及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)效應(yīng)，正在幫助個(gè)性化/精確的醫(yī)藥方法。因此，考慮到它們?cè)谔囟ㄈ巳褐械寞熜?，患者可以在選擇藥品時(shí)更具選擇性。
4、與外包合作伙伴合作進(jìn)行制劑配方和開(kāi)發(fā)的重要性
4.1 與外包合作伙伴合作進(jìn)行制劑配方和開(kāi)發(fā)對(duì)非常規(guī)劑型的重要性
與外包合作伙伴合作進(jìn)行制劑配方和開(kāi)發(fā)可能對(duì)非常規(guī)劑型特別重要。劑型(如鼻腔和眼科) 以及植入式裝置和儲(chǔ)存庫(kù)可能會(huì)給開(kāi)發(fā)者帶來(lái)更多的復(fù)雜性和監(jiān)管問(wèn)題。通過(guò)外包合作伙伴，開(kāi)發(fā)者可以利用他們內(nèi)部不具備的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和技術(shù)。另一個(gè)好處是: 外包合作伙伴也可以擴(kuò)展開(kāi)發(fā)者的可用資源。如果客戶(hù)有積壓或缺乏可用資源，他們可以使用外包合作伙伴作為內(nèi)部開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)的擴(kuò)展。
4.2 靈活性對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)的成功是至關(guān)重要的
靈活性和能夠適應(yīng)制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中可能發(fā)生的任何變化對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)的成功是至關(guān)重要的。通過(guò)與具有商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)和復(fù)雜劑型(如改進(jìn)釋放或固定劑量組合) 技術(shù)專(zhuān)長(zhǎng)的組織合作，公司將能夠以敏捷和高效的方式克服項(xiàng)目的挑戰(zhàn)。
4.3 專(zhuān)業(yè)化是制藥行業(yè)的關(guān)鍵
如果我們的客戶(hù)要在自己的生產(chǎn)設(shè)施上進(jìn)行投資，他們將不得不投入大量的資源和資本。外包使藥物開(kāi)發(fā)人員可以在供應(yīng)鏈中獲得獨(dú)特的技能和支持，這意味著可以實(shí)現(xiàn)其他好處，例如從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，可以加快上市速度并降低成本。
5、未來(lái)將增長(zhǎng)的領(lǐng)域
以前被忽視的藥物給藥途徑(如鼻腔給藥制劑) 將在不久的將來(lái)得到發(fā)展。鼻腔給藥可以為多種藥物提供理想的途徑并提高生物利用度，尤其是那些用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。這種給藥途徑也可能適用于非常規(guī)原料藥，例如生物制劑。
5.1 對(duì)外包合作伙伴的需求增加
正在開(kāi)發(fā)的高效成分的流行程度不斷提高，導(dǎo)致對(duì)可以有效管理相關(guān)控制問(wèn)題的外包合作伙伴的需求增加。高能效設(shè)施需要大量資金，對(duì)控制的要求也很?chē)?yán)格。因此，制藥公司與外包合作伙伴一起以更有效的方式開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)產(chǎn)品，將更加經(jīng)濟(jì)實(shí)用。
5.2 不久的將來(lái)對(duì)增值的改進(jìn)藥物的需求潛力
在不久的將來(lái)將是很重要的另一個(gè)趨勢(shì)是基于具有新用途、適應(yīng)癥、成品劑型或強(qiáng)度的眾所周知的分子的增值藥物。這些藥物是對(duì)傳統(tǒng)仿制藥的改進(jìn)，這意味著更高的成本，但它們比基于新化學(xué)實(shí)體的藥物開(kāi)發(fā)起來(lái)更經(jīng)濟(jì)。
5.3 使用人工智能挖掘原料藥的潛力趨勢(shì)
目前，在世界制藥行業(yè)有一種趨勢(shì)，使用人工智能來(lái)挖掘原料藥，以達(dá)到相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)的生化途徑。未來(lái)的主要趨勢(shì)將是使制劑與信息技術(shù)和任何相關(guān)設(shè)備相結(jié)合，重點(diǎn)是使其簡(jiǎn)單易行，甚至對(duì)患者具有吸引力，使其符合要求。然而，最終在研究藥物開(kāi)發(fā)時(shí)，將患者放在心上將是至關(guān)重要的。如果患者不喜歡這種劑型，那么他們就不太可能服用這種藥物，從而導(dǎo)致不良的治療結(jié)果。劑型應(yīng)該是吸引而不是排斥目標(biāo)大眾。
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