近期香港理工大學(xué)趙昕團(tuán)隊(duì)、黃文生團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)賀永團(tuán)隊(duì)在科愛創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上發(fā)表了綜述文章：文章以傷口及組織修復(fù)為出發(fā)點(diǎn)，系統(tǒng)地討論了微針在該領(lǐng)域的應(yīng)用（包括所載藥物、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、材料選擇以及藥物釋放特性），并詳細(xì)綜述了近期微針應(yīng)用于各種不同組織修復(fù)的案例，包括皮膚、心臟、骨、肌腱、眼睛、血管、口腔、頭發(fā)、脊髓和子宮等。以期能為今后的組織修復(fù)微針研究工作提供思路和參考。
1、研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介
微針作為一種新型給藥系統(tǒng)，由于無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、給藥簡(jiǎn)單可控、載藥多樣化等特點(diǎn)受到了廣泛的關(guān)注。最初，微針設(shè)計(jì)用于透皮給藥，但近期也被用于促進(jìn)傷口愈合以及組織器官的再生，并取得了令人鼓舞的成果。目前關(guān)于微針的評(píng)述較多，但對(duì)微針的研究進(jìn)展以及使用微針進(jìn)行傷口修復(fù)和組織再生的挑戰(zhàn)方面缺乏全面的討論。為了填補(bǔ)該領(lǐng)域的空白，本文詳細(xì)總結(jié)了各種組織器官中微針輔助傷口愈合和再生的設(shè)計(jì)，同時(shí)添加了具體案例，為今后的研究發(fā)展提供一定的參考。
圖1. 微針在傷口愈合和組織再生的應(yīng)用示意圖
一、微針系統(tǒng)設(shè)計(jì)
在這一部分中，文章詳細(xì)闡述了傷口修復(fù)微針系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方面需要考慮的因素，主要包括微針?biāo)d藥物功效、微針?biāo)貌牧稀⑽⑨樈Y(jié)構(gòu)以及微針的藥物釋放機(jī)制。不同組織的傷口修復(fù)過(guò)程大致包括以下三個(gè)階段：炎癥期、增殖期和重構(gòu)期，是一個(gè)復(fù)雜的、多階段的生理過(guò)程。因此，微針?biāo)d藥物也需要與傷口修復(fù)階段相匹配，在不同階段釋放不同種類的藥物。作者根據(jù)藥物的功能（包括抗菌、抗炎、成血管、抗疤痕等）總結(jié)了現(xiàn)有傷口修復(fù)微針中所載的藥物，藥物類型包括小分子和大分子、納米顆粒、核酸以及細(xì)胞外囊泡。另外，作者還將細(xì)胞療法這種極具發(fā)展?jié)摿Φ闹委煵呗砸肓擞懻?。此外，作者還總結(jié)了微針的材料選擇以及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。由于傳統(tǒng)的金屬、陶瓷等材料具有相對(duì)較高的剛性，且一般不可降解，不能滿足傷口修復(fù)的動(dòng)態(tài)需求。針對(duì)傷口修復(fù)需求，越來(lái)越多的組織修復(fù)微針使用水凝膠以及高分子聚合物作為基體，結(jié)合圖2所示的各種微針結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了多級(jí)的長(zhǎng)效藥物緩釋，為微針的體內(nèi)移植做了鋪墊。
圖2. 不同種類微針結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
二、微針制造
在這部分中，作者系統(tǒng)性地總結(jié)了現(xiàn)有的微針制造工藝，包括MEMS制造法、微模塑、牽引制造法以及3D打印法 （圖3）。除了介紹各種工藝的大致流程外，還對(duì)這些工藝的優(yōu)缺點(diǎn)、精度、速度、成本以及適用范圍進(jìn)行了對(duì)比。其中，在各類工藝中，微模塑法由于其成本低廉，可重復(fù)度高，效率相對(duì)較高，便于操作等優(yōu)勢(shì)，成為了目前應(yīng)用最為廣泛的微針制造工藝。而3D打印法由于制造精度以及制造效率的問(wèn)題，目前在應(yīng)用方面依舊受限。牽引制造法是微針制造領(lǐng)域衍生出來(lái)的一系列獨(dú)特的制造方法，包括使用機(jī)械力、離心力、電場(chǎng)力等作為牽引力大批量制造出針狀陣列結(jié)構(gòu)，其劣勢(shì)在于對(duì)材料性質(zhì)有一定要求且制造結(jié)構(gòu)單一。MEMS制造法則由于其成本高，效率低，且材料大多基于硅和二氧化硅，較少用于傷口修復(fù)微針的制造。
圖3. 不同種類微針制造方法
三、微針在不同傷口及組織修復(fù)中的應(yīng)用
這部分中，作者詳細(xì)討論了目前現(xiàn)有的微針在不同組織或器官修復(fù)中的應(yīng)用案例，具體囊括了皮膚、心臟、骨、眼睛、血管、口腔、頭發(fā)、脊髓和子宮等。
3.1 皮膚組織修復(fù)
皮膚是微針應(yīng)用最多的傷口修復(fù)部位，同時(shí)，皮膚修復(fù)也是組織工程修復(fù)的常用模型。除了普通的急性傷口外，微針還被證明對(duì)于慢性傷口如感染性傷口、潰瘍傷口、糖尿病型傷口等的愈合都起到了很好的促進(jìn)修復(fù)作用。值得注意的是，由于微針獨(dú)特的針狀陣列結(jié)構(gòu)，在插入傷口部位之后能刺激細(xì)胞外基質(zhì)的重組，并且釋放局部組織的應(yīng)力，因此單純的微針對(duì)抑制疤痕形成也有一定的功效，這是微針在組織修復(fù)中一項(xiàng)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，也為燒傷或重創(chuàng)后形成的皮膚增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的治療提供了一種新的思路 (圖4)。
圖4. 微針在皮膚修復(fù)中的應(yīng)用
3.2 心臟組織修復(fù)
微針應(yīng)用于心臟修復(fù)的案例主要集中在由于心肌細(xì)胞死亡或功能障礙引起的心肌梗死或心力衰竭。不同于傳統(tǒng)的組織工程支架，微針可以直接穿過(guò)心包膜以及外層心肌組織，直接將藥物遞送至心肌梗死區(qū)域，大大提高治療效率。相較于傳統(tǒng)的直接注射，微針還具有微創(chuàng)和長(zhǎng)效緩釋的優(yōu)勢(shì)，可顯著提升療效。與皮膚的疤痕類似，心肌梗死區(qū)域也是高度纖維化的疤痕組織，單純微針對(duì)梗死的心肌組織也能提供一定的支撐，從而減慢纖維化的速度 （圖5）。
圖5. 微針在心臟組織修復(fù)中的應(yīng)用
3.3骨相關(guān)組織修復(fù)
微針在骨相關(guān)組織修復(fù)的的應(yīng)用中主要集中于經(jīng)皮給藥治療骨關(guān)節(jié)炎以及肌腱的修復(fù)。相較于傳統(tǒng)的口服藥物或藥物貼片，微針的經(jīng)皮給藥特性能大大提升藥物的滲透性以及局部靶向性，有效避免了藥物的降解。但由于硬質(zhì)骨的硬度較高，目前沒(méi)有太多微針作為骨移植支架的應(yīng)用 （圖6）。
圖6. 微針在肌腱、軟骨和骨組織中的應(yīng)用
3.4 微針在其他器官修復(fù)中的應(yīng)用
除了皮膚、心臟和骨相關(guān)組織的修復(fù)外，微針也被應(yīng)用于眼組織、血管組織、口腔組織、脊髓組織、子宮組織的修復(fù)以及毛發(fā)再生（圖7）。其共性特點(diǎn)在于，微針在這些局部藥物遞送場(chǎng)景下，相較于傳統(tǒng)敷料，能夠大大提升藥物的滲透性。而相較于傳統(tǒng)的直接注射方式，又能帶來(lái)更小的創(chuàng)傷和更長(zhǎng)效的藥物釋放。
圖7. 微針在其他器官修復(fù)中的應(yīng)用
四、結(jié)論和展望
本文末，作者提出了對(duì)微針在傷口及組織修復(fù)領(lǐng)域的展望，主要包括智能化、定制化、結(jié)構(gòu)優(yōu)化以及功能集成化。在智能化方面，目前大部分微針仍是基于開環(huán)控制的粗放式藥物遞送系統(tǒng)，無(wú)法依據(jù)傷口愈合的復(fù)雜動(dòng)態(tài)環(huán)境變化而變化，會(huì)造成藥物的浪費(fèi)或帶來(lái)不必要的副作用，需要在現(xiàn)有微針系統(tǒng)上集成高靈敏度、體積合適、能夠監(jiān)測(cè)各種典型傷口生化信號(hào)的檢測(cè)單元，并輔以穩(wěn)定可調(diào)的藥物輸送控制模塊，通過(guò)這種智能、實(shí)時(shí)、持續(xù)的集成化藥物微針系統(tǒng)，最終實(shí)現(xiàn)真正的自適應(yīng)多藥物遞送體系以匹配組織修復(fù)進(jìn)程。在定制化方面，為了滿足不同病人的個(gè)體差異，針對(duì)不同傷口部位、結(jié)構(gòu)以及病人自身?xiàng)l件，通過(guò)3D打印輔助的微成型技術(shù)個(gè)性化定制的微針模型需要得到進(jìn)一步的發(fā)展。在結(jié)構(gòu)優(yōu)化方面，需要通過(guò)制造方法的優(yōu)化進(jìn)而制造出具有更高集成密度的微針以達(dá)到更高的粘附性、更大的藥物裝載量以及更好的藥物輸送效率。最后，在功能集成化方面，微針還可以集成更多用于輔助治療的功能，例如力學(xué)刺激、電刺激、磁場(chǎng)刺激、熱刺激等，這些物理因素大部分已經(jīng)在細(xì)胞層面或動(dòng)物層面被證明對(duì)傷口修復(fù)相關(guān)的細(xì)胞功能具有有利影響。因此，除了遞送藥物治療，未來(lái)微針還可以整合物理刺激因素，從而更好地輔助傷口及組織修復(fù)。
2、原文信息
Shang Lyu, Zhifei Dong, Xiaoxiao Xu, Ho-Pan Bei, Ho-Yin Yuen, Chung-Wai James Cheung, Man-Sang Wong*, Yong He*, Xin Zhao*.
Going below and beyond the surface: Microneedle structure, materials, drugs, fabrication, and applications for wound healing and tissue regeneration.
Bioactive Materials, 27 (2023) 303–326.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
