剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《一次性使用膜式氧合器（CPB用）注冊審查指導(dǎo)原則（公開征求意見稿）》，內(nèi)容如下：
（公開征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對一次性使用膜式氧合器（CPB用）（以下簡稱“膜式氧合器”）注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門提供參考。
本指導(dǎo)原則系對膜式氧合器的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則所涉及的膜式氧合器產(chǎn)品，是指在心臟直視手術(shù)時(shí)進(jìn)行血液體外循環(huán)，與人工心肺機(jī)配套使用、具有氧合血液與排除血液二氧化碳功能的一次性使用醫(yī)療器械。它可以由血?dú)饨粨Q器（氧合器）、熱交換器和/或貯血器組成，帶或者不帶涂層、動(dòng)脈過濾器。其中血?dú)饨粨Q器的作用是利用中空纖維膜，向人體血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南適用于短期使用（建議持續(xù)6小時(shí)以內(nèi)），以無菌、無熱原狀態(tài)提供的膜式氧合器產(chǎn)品。
本指導(dǎo)原則的膜式氧合器為無源醫(yī)療器械，不包含體外膜氧合（ECMO）的膜式氧合器及附件、其他血管通路和器件（如動(dòng)靜脈插管、體外循環(huán)管道、離心泵泵頭等），以及有源醫(yī)療器械。
二、注冊審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
膜式氧合器名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《輸血、透析和體外循環(huán)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等文件的規(guī)定，描述申報(bào)產(chǎn)品的通用名稱及其確定依據(jù)。規(guī)定產(chǎn)品適用范圍，明確臨床推薦最高血液流量、氣體流量、氣血比例等使用參數(shù)。膜式氧合器按照第三類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中10輸血、透析和體外循環(huán)器械項(xiàng)下06心肺轉(zhuǎn)流器具01氧合器。
可以包括產(chǎn)品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品描述
描述工作原理、結(jié)構(gòu)及組成、各組件原材料；若膜式氧合器包含生物來源的材料或衍生物，描述其來源和原材料、預(yù)期使用目的、主要作用方式；若膜式氧合器包含活性藥物成分或藥物（描述其名稱、預(yù)期使用目的、主要作用方式、來源及不良反應(yīng)）、交付狀態(tài)及滅菌方式，結(jié)構(gòu)示意圖和/或產(chǎn)品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時(shí)提供圖示說明。帶有涂層的產(chǎn)品應(yīng)列明涂層成分及比例。
型號規(guī)格：對于存在多種型號規(guī)格的膜式氧合器，應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。
包裝說明：提供膜式氧合器包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說明其無菌屏障系統(tǒng)（包括與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝）的信息與資料。
研發(fā)歷程：闡述膜式氧合器的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較：列表比較說明申報(bào)膜式氧合器與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。
2.適用范圍
2.1適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確申報(bào)膜式氧合器可實(shí)現(xiàn)的治療功能，寫明預(yù)期用途，描述其適用的手術(shù)類型。明確使用者應(yīng)當(dāng)具備的技能，說明與膜式氧合器組合使用實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途的其他產(chǎn)品（如適用）。
2.2預(yù)期使用環(huán)境：明確膜式氧合器預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。
2.3適用人群：建議注明不同型號推薦的不同體重適用患者。列明臨床推薦最高和最低血液流量、氣體流量等；如還有對適用患者有特殊要求，應(yīng)注明。
2.4禁忌證（如適用）。
3. 申報(bào)膜式氧合器上市歷史
如適用，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：
3.1 上市情況
截至提交注冊申請前，膜式氧合器在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。若在不同國家或地區(qū)上市時(shí)有差異（如設(shè)計(jì)、標(biāo)簽、技術(shù)參數(shù)等），應(yīng)當(dāng)逐一描述。
3.2 不良事件和召回
如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式清晰描述膜式氧合器上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、采取的處理和解決方案。并分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對安全性、有效性的影響
3.3 銷售、不良事件及召回率
如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報(bào)膜式氧合器近五年在各國家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結(jié)、不良事件、召回比率。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對膜式氧合器的風(fēng)險(xiǎn)管理過程及其評審結(jié)果予以記錄所形成的資料，制定該文件時(shí)，應(yīng)充分考慮膜式氧合器組件、臨床使用方式、可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)。
膜式氧合器常見的危險(xiǎn)源包括但不限于：原材料來源變化、生產(chǎn)加工過程添加劑等的殘留及其含量、中空纖維膜功能降低阻礙氣血交換、中空纖維膜血漿滲漏、血液中夾雜空氣、機(jī)械損壞引起大量失血、熱交換系統(tǒng)與血液管路交通造成污染或血液漏出、膜式氧合器受到微生物污染、涂層失效（如適用）、貯血器內(nèi)正壓過高造成氣體栓塞（如適用）、生物安全性危害、選擇型號與患者不匹配、未遵循規(guī)定使用膜式氧合器、包裝破損等因素。
應(yīng)當(dāng)對膜式氧合器提供風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制、任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價(jià)膜式氧合器風(fēng)險(xiǎn)可接受的文件，并說明對于每項(xiàng)已判定危害的后續(xù)各個(gè)過程的可追溯性。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
說明膜式氧合器符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求
按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。常見的參考標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則，如：《YY 0604 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 血?dú)饨粨Q器（氧合器）》、《YY 0603 心血管植入物及人工器官 心臟手術(shù)硬殼 貯血器/靜脈貯血器系統(tǒng)（帶或不帶過濾器）和靜脈貯血軟袋》、《YY/T 1492 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 表面涂層產(chǎn)品通用要求》、《YY 0580 心血管植入物及人工器官 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 動(dòng)脈管路血液過濾器》等。所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。
3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明
提供結(jié)構(gòu)示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與人體、血液接觸的組件，應(yīng)注明其原材料符合的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或牌號）、滅菌方法、有效期等要求。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、比例。規(guī)定膜式氧合器原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及文件禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)。
應(yīng)明確各型號規(guī)格及其區(qū)別，建議明確描述各型號適用的不同體重人群、臨床推薦最高血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)、水側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）、過濾孔徑（如適用）等參數(shù)。
3.2性能指標(biāo)
膜式氧合器各組件應(yīng)有適宜的性能指標(biāo)，建議根據(jù)產(chǎn)品特性參考上述標(biāo)準(zhǔn)中適用條款來制定，常見膜式氧合器性能指標(biāo)包括：
3.2.1物理特性：部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、密合性、接頭、氣泡處理能力、預(yù)充量、祛泡特性、容量校準(zhǔn)、濾除率、通透量、動(dòng)態(tài)預(yù)充量、正壓泄壓閥閾值（如適用）等指標(biāo)。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定其尺寸、性能要求。
3.2.2使用性能：氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化、熱交換系數(shù)、血細(xì)胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞等）等。
氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化均宜達(dá)到如下要求：在最大血流量時(shí)，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%，血液內(nèi)二氧化碳分壓（6.0±0.7）kPa的血液進(jìn)入膜式氧合器后，氧氣的結(jié)合量不低于45ml/L，二氧化碳排出量不低于38ml/L。
熱交換系數(shù)在最大血流量時(shí)宜≥0.4。
血細(xì)胞破壞宜達(dá)到如下要求：游離血紅蛋白每小時(shí)增加量不大于20mg/dl。血小板和白細(xì)胞每小時(shí)下降率不超過20%。
3.2.3化學(xué)性能常見項(xiàng)目：還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度（如適用）、色澤、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。
3.2.4其他性能常見項(xiàng)目：無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等。
3.3檢驗(yàn)方法
有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定各個(gè)性能技術(shù)指標(biāo)的檢測方法，建議作為各條款對應(yīng)的檢測方法。
3.4術(shù)語（如適用）
3.5檢驗(yàn)報(bào)告及典型性樣品
應(yīng)當(dāng)提交符合相關(guān)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。提供典型性型號說明，解釋檢測型號的選擇理由。完成組件和原材料最多的典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進(jìn)行差異性檢測。例如：對包含全部原材料和組件、膜面積最小的型號進(jìn)行全項(xiàng)目檢測，再檢測膜面積最大型號的物理性能和使用性能。所有組件均應(yīng)進(jìn)行檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。
4.研究資料
根據(jù)申報(bào)膜式氧合器適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。各項(xiàng)研究一般包含研究方案、研究報(bào)告。研究資料中的項(xiàng)目、方法、來源和驗(yàn)證等，宜包含并多于技術(shù)要求相應(yīng)條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。
從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究等內(nèi)容。所有研究建議選擇典型性型號進(jìn)行，部分項(xiàng)目研究可選擇適當(dāng)?shù)膶φ掌纷鳛楸容^，驗(yàn)證方法和結(jié)果分析應(yīng)具有科學(xué)性，研究資料應(yīng)包含膜式氧合器各組件適宜的性能。確定研究條件時(shí)，建議盡量選擇臨床最嚴(yán)格使用環(huán)境（包括流量、壓力、時(shí)間等）。對產(chǎn)品性能考驗(yàn)最嚴(yán)格的參數(shù)，選擇不同使用情況（如不同血液流量、氣血比例等）下分別進(jìn)行觀察。所選擇的液體介質(zhì)應(yīng)有科學(xué)性，根據(jù)目標(biāo)物質(zhì)、臨床使用時(shí)實(shí)際接觸液體（如人體血液）的生理特性等性質(zhì)來確定。
至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：
4.1產(chǎn)品性能研究
應(yīng)當(dāng)提供膜式氧合器化學(xué)/材料表征、物理和/或機(jī)械性能指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因等。
4.1.1設(shè)計(jì)文件
提供氧合器中空纖維膜的物理、化學(xué)等性能表征文件。常見項(xiàng)目可包括壁厚、內(nèi)外徑、拉伸強(qiáng)度、膜內(nèi)外承受壓力、斷裂伸長率、氮?dú)馔?、溶?稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結(jié)構(gòu)和膜參數(shù)的特性項(xiàng)目（如膜切面結(jié)構(gòu)等），宜包括使用性能的研究文件。
應(yīng)列明膜式氧合器各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（關(guān)鍵部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn)證的研究文件。研究方法可參考適用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)中條款。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。
膜式氧合器若在不同年齡段不同體重人群均有使用，設(shè)計(jì)特征應(yīng)包括對不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析、針對性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容，以及針對性設(shè)計(jì)輸出文件。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、選用材料商品名及牌號、使用時(shí)材料及添加劑組成比例。有機(jī)高分子材料還應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、平均分子量（如適用），金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。
4.1.2涂層特性研究（如有）
產(chǎn)品帶有涂層時(shí)，應(yīng)說明涂層作用原理，提供涂層成分、性能特性等研究和支持性文件。常見項(xiàng)目包括有效性、覆蓋度、穩(wěn)定性，以及對被涂覆材料/部件結(jié)構(gòu)、性能的影響等研究。
根據(jù)涂層宣稱的性能，應(yīng)提供其對器械表面進(jìn)行修飾后，對比無涂層或/和不同材質(zhì)涂層等產(chǎn)品性能的研究文件。研究項(xiàng)目建議對凝血功能檢測指標(biāo)、血小板變化、炎癥反應(yīng)及血細(xì)胞破壞等進(jìn)行評價(jià)。
建議采用適宜方法對涂層進(jìn)行定性、定量研究，觀察或驗(yàn)證涂層的覆蓋度，涂層穩(wěn)定性研究時(shí)，可選擇適當(dāng)液體介質(zhì)（如血液或替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續(xù)6小時(shí)等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩(wěn)定性能。若涂層可能釋放顆粒進(jìn)入人體，或其會被人體吸收、代謝，應(yīng)當(dāng)分別提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)、相容性的研究資料。
建議說明涂層使用時(shí)副作用、禁忌證和關(guān)聯(lián)其他物質(zhì)使用時(shí)的相互作用。
4.1.3膜式氧合器物理性能、使用性能、化學(xué)性能和其他性能的常見研究項(xiàng)目，應(yīng)在臨床使用最嚴(yán)苛條件下進(jìn)行檢測并分析結(jié)果，宜包含并多于技術(shù)要求中內(nèi)容，例如：
氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率：至少檢測推薦最高血液流量時(shí)，不同氣血比例（如0.5:1、1:1和2:1）下的數(shù)值，檢測時(shí)間點(diǎn)包括開始、中間點(diǎn)、結(jié)束時(shí)，同時(shí)觀察血液壓力降。
熱交換器性能（如適用）、血細(xì)胞破壞：至少以推薦最高流量進(jìn)行循環(huán)，檢測時(shí)間點(diǎn)包括開始、中間點(diǎn)、結(jié)束時(shí)。
上述項(xiàng)目在各檢測時(shí)間點(diǎn)宜保持穩(wěn)定。建議全程觀察氣血交換膜是否滲漏、溫度交換膜是否滲漏（如適用）、液體流量的穩(wěn)定性，在產(chǎn)品各連接處是否發(fā)現(xiàn)滲漏或故障。
如產(chǎn)品有特殊功能，應(yīng)有專門的規(guī)定和研究文件。
4.2 毒性殘留物研究
膜式氧合器可能會包含增塑劑或由特殊原材料組成的化學(xué)添加物、粘合劑、單體等物質(zhì)，會在臨床使用過程中遷移進(jìn)入人體，這些物質(zhì)具有潛在毒性或應(yīng)限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，至少應(yīng)開展模擬實(shí)際使用情況下，毒性物質(zhì)遷移量檢測和安全性分析。
建議選擇臨床使用風(fēng)險(xiǎn)最高，適當(dāng)考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號作為典型型號，采用適宜經(jīng)論證的浸提溶液（如血液或替代溶劑），模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（如推薦最高、最低血液流量或20%推薦最高流量時(shí)，37℃，6小時(shí)等）時(shí)，對浸提溶液進(jìn)行上述物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評價(jià)。
4.3生物學(xué)特性研究及原材料控制
膜式氧合器與循環(huán)血液接觸時(shí)間最多6小時(shí)，建議參考《GB/T16886.1 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》標(biāo)準(zhǔn)要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學(xué)評價(jià)，包括所有與循環(huán)血液接觸的組件。評價(jià)終點(diǎn)常見細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、血液相容性等。生物學(xué)評價(jià)資料還應(yīng)當(dāng)包括：生物學(xué)評價(jià)的策略、依據(jù)和方法。描述產(chǎn)品原材料、直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息，以及完成生物學(xué)評價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。
膜式氧合器組件的原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。
原材料（含外購組件）應(yīng)具有符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。提交膜式氧合器所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、粘合劑等。建議提供與人體/進(jìn)入人體的液體接觸的各組件原材料安全性評價(jià)資料。提交生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。
4.4生物源材料的安全性研究
膜式氧合器含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分的，如產(chǎn)品涂層帶有動(dòng)物源性材料成分，建議參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等文件要求，提供相關(guān)材料的生物安全性研究資料。涉及同種異體來源物質(zhì)的，至少還應(yīng)參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等文件要求，提供相關(guān)病毒滅活工藝驗(yàn)證等資料。
4.5滅菌研究
明確膜式氧合器滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、滅菌劑殘留量（如適用）研究資料。
4.6證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。
5.穩(wěn)定性和包裝研究
應(yīng)當(dāng)提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。
有效期驗(yàn)證項(xiàng)目通常包括技術(shù)要求中與有效期密切相關(guān)條款（例如氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、血細(xì)胞破壞、無菌、密合性等），以及包裝完整性，涉及生物相容性可能改變的，還需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化研究應(yīng)從產(chǎn)品定型后開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考《YY/T 0681.1無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》等標(biāo)準(zhǔn)。如產(chǎn)品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質(zhì)等），建議不采用加速老化方式，僅通過實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證來確認(rèn)有效期。運(yùn)輸穩(wěn)定性應(yīng)證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，常見項(xiàng)目如：包裝材料的物理化學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適應(yīng)性等。
6.提供證明膜式氧合器無法重復(fù)使用的支持性資料。
（四）臨床評價(jià)文件
膜式氧合器目前不屬于《免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄》收錄產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評價(jià)資料。
如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)有關(guān)規(guī)定的要求實(shí)施，提交倫理委員會批件、試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告（含統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果）等文件。
臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用，建議根據(jù)膜式氧合器適用范圍所規(guī)定使用者體重＞10kg和≤10kg分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對于申報(bào)上述不同使用者的膜式氧合器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞10kg的膜式氧合器申報(bào)注冊。待使用者體重＞10kg產(chǎn)品上市以后，再研發(fā)使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產(chǎn)品技術(shù)資料、風(fēng)險(xiǎn)管理資料、注冊檢測等工作的基礎(chǔ)上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產(chǎn)品臨床驗(yàn)證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。在對體重≤10kg的人群進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，可采用單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合本章節(jié)第2-4條款規(guī)定。
1.臨床試驗(yàn)基本要求
試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、檢測設(shè)備信息及評價(jià)方法、對照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。各參試單位應(yīng)按照同一個(gè)試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。分中心報(bào)告以統(tǒng)計(jì)描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計(jì)可能對結(jié)果造成的影響。
如進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，應(yīng)詳細(xì)描述試驗(yàn)用膜式氧合器及對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等信息。對照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。對照品的原材料、血流量、適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報(bào)產(chǎn)品一致。試驗(yàn)組和對照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評價(jià)依據(jù)等應(yīng)相同，兩組試驗(yàn)對象應(yīng)按隨機(jī)原則分配。
2.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期功效確定目標(biāo)人群，制定具體的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：各種病因引起需要進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)患者。
排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染，同時(shí)已有癌癥等惡性疾病者；有嚴(yán)重肝、腎功能不全者；血液疾病患者；精神疾病患者；體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間少于30分鐘的患者；研究者認(rèn)為不適合入組者。
3.臨床觀察指標(biāo)
3.1一般觀察指標(biāo)
體外循環(huán)過程中監(jiān)測參數(shù)：轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。
3.2有效性觀察指標(biāo)
動(dòng)脈血?dú)獾难醴謮汉投趸挤謮?、膜式氧合器變溫能力?/span>
3.3安全性指標(biāo)
3.3.1體外循環(huán)手術(shù)期間，貯血器血液表面是否有氣泡。
3.3.2血細(xì)胞破壞率（體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點(diǎn)、結(jié)束時(shí)）游離血紅蛋白增加率、白細(xì)胞上升率及血小板下降率。
3.3.3體外循環(huán)手術(shù)結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)應(yīng)檢測轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、血尿素氮和肌酐。
3.3.4體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合。
3.3.5體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合。
3.3.6體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)管路或殼體破裂、接口漏液。
3.3.7體外循環(huán)手術(shù)期間，氧合器排氣孔有無血漿滲漏。
3.3.8體外循環(huán)手術(shù)前、結(jié)束時(shí)血液生化項(xiàng)目至少包括：乳酸、酸堿度、堿剩余。
⑨受試者術(shù)后有無不良反應(yīng)等。
4.評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
4.1氧合性能評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：升主動(dòng)脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)（麻醉恢復(fù)呼吸前）動(dòng)脈血?dú)釶aO2宜＞150mmHg；
4.2二氧化碳排出能力標(biāo)準(zhǔn)：升主動(dòng)脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)（麻醉恢復(fù)呼吸前）動(dòng)脈血?dú)釶aCO2宜≤45mmHg；
4.3變溫能力評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療需要。
主要有效性評價(jià)指標(biāo)
定義為產(chǎn)品的達(dá)標(biāo)率，達(dá)標(biāo)率等于產(chǎn)品達(dá)標(biāo)的患者數(shù)占全部患者的比例。其中，產(chǎn)品達(dá)標(biāo)需滿足：氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力達(dá)到前述評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求。
5.樣本量確定依據(jù)
樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、評價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值和臨床試驗(yàn)比較類型等情況來確定。詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式，以及計(jì)算采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值，還應(yīng)考慮試驗(yàn)對象脫落率。對于非劣效臨床試驗(yàn)，應(yīng)由臨床專家給出具有臨床意義的非劣效界值。對于單組目標(biāo)值試驗(yàn)，同樣需要在方案中給出目標(biāo)值的確定依據(jù)，并且不低于前述評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
以下舉例內(nèi)容僅供參考：
非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，預(yù)期達(dá)標(biāo)率估計(jì)值95%，非劣效界值為10%，考慮5%脫落率時(shí)，每組需要80例，兩組合計(jì)應(yīng)至少入組160例患者。
單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，假設(shè)目標(biāo)值應(yīng)至少為90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%時(shí)，考慮5%脫落率，試驗(yàn)共需入組252例患者。
以上樣本量確定依據(jù)舉例，均對應(yīng)患者體重＞10kg的試驗(yàn)。在該試驗(yàn)完成后，如申報(bào)使用者體重≤10kg的膜式氧合器，建議開展擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床驗(yàn)證，驗(yàn)證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。
為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用基于網(wǎng)絡(luò)的中央隨機(jī)（隨機(jī)對照試驗(yàn)）/中央注冊（單組目標(biāo)值試驗(yàn)）系統(tǒng)以備監(jiān)管部門核查。
6.臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法
數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對象必須納入分析。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。
試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。
推斷試驗(yàn)產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時(shí)，不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據(jù)。對于隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)計(jì)算組間達(dá)標(biāo)率差的95%置信區(qū)間；對于單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)給出達(dá)標(biāo)率及其95%置信區(qū)間的估計(jì)。應(yīng)明確95%置信區(qū)間的計(jì)算方法。
在使用者體重≤10kg的膜式氧合器臨床驗(yàn)證中，建議除常規(guī)描述性分析外，還需提供達(dá)標(biāo)率的95%置信區(qū)間。并與使用者體重＞10kg膜式氧合器達(dá)標(biāo)率的95%置信區(qū)間進(jìn)行比較，據(jù)此評價(jià)兩組病人療效的一致性，以便為使用者體重≤10kg的膜式氧合器達(dá)標(biāo)率人群效果提供支持性證據(jù)。應(yīng)在研究方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書中明確上述具體操作方法。
7.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果
統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出，并提供給主要研究者撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗(yàn)完成情況描述、人群基線描述、療效/效果評價(jià)及安全性評價(jià)等。對所有試驗(yàn)對象進(jìn)行安全性評價(jià)分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等）。同時(shí)，詳細(xì)描述全部不良事件的具體表現(xiàn)、嚴(yán)重程度及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系等。
8.臨床報(bào)告
建議由組長單位主要研究者根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果撰寫并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重、病種等）、各病例氧氣濃度、血流量和氣流量。臨床報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)對象資料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)和主要指標(biāo)檢測設(shè)備、評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。
臨床報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。報(bào)告所有不良事件發(fā)生時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
膜式氧合器上應(yīng)有明確的指示標(biāo)識，如型號、流量范圍、氣和血的出入口（血流和氣流方向的指示箭頭）。產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、《YY 0604 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 血?dú)饨粨Q器（氧合器）》、《YY 0603 心血管植入物及人工器官 心臟手術(shù)硬殼 貯血器/靜脈貯血器系統(tǒng)（帶或不帶過濾器）和靜脈貯血軟袋》等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，描述各型號產(chǎn)品推薦適用人群、臨床推薦最高血液流量、氣體流量、膜面積、預(yù)充量、血液側(cè)、水側(cè)和氣體側(cè)最大壓力（如適用）等參數(shù)。所有信息應(yīng)與臨床評價(jià)文件結(jié)論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。
（六）質(zhì)量管理體系文件
提供器械工作原理和總體生產(chǎn)工藝的簡要說明。應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過程和生產(chǎn)工藝過程資料，特別是上述膜式氧合器的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計(jì)過程和生產(chǎn)過程。
詳細(xì)說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響。確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。含有涂層的產(chǎn)品，建議選擇適宜時(shí)間點(diǎn)檢測涂層相關(guān)指標(biāo)，如生物負(fù)載、涂層定性、定量等。對生產(chǎn)加工過程使用的涂層（如適用）、所有助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評價(jià)報(bào)告。
有多個(gè)研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。
三、參考文獻(xiàn)
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